曾 原

（上?？爹i科技有限公司研發(fā)部,上海200331）

0 前言

含氟芳基化合物作為一類重要的中間體,由于氟原子的獨(dú)特化學(xué)特性為其帶來特殊性能而被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥和液晶等工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域。為滿足產(chǎn)品性能的要求,常需要在芳基化合物上引入烷基側(cè)鏈,因此,探索一種方便、經(jīng)濟(jì)且實(shí)用的烷基化方法具有重要意義［1-6］。1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯可以作為TFT（薄膜場(chǎng)效應(yīng)晶體管）高端液晶材料的重要中間體,其合成方法的研究備受關(guān)注。

目前,1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的合成方法主要有以下3種：

1）?；?黃鳴龍還原法：以2,6-二氟苯異丙醚為原料,首先在路易斯酸催化下與酰氯或酸酐發(fā)生付克?；磻?yīng)生成酮,然后在高沸點(diǎn)質(zhì)子性溶劑中與水合肼作用形成芳腙,最后與強(qiáng)堿在高溫下反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物,同時(shí)產(chǎn)生一分子氮?dú)猓?-10］。該方法存在的主要問題是?；磻?yīng)定位效應(yīng)不顯著,易生成多種異構(gòu)體的混合物,不易分離純化,且黃鳴龍反應(yīng)條件苛刻,質(zhì)子性溶劑易與含氟底物發(fā)生親核取代反應(yīng),同時(shí)在高溫下反應(yīng)體系中焦油等雜質(zhì)較多,整體反應(yīng)收率不高。

2）根岸偶聯(lián)（Negishi）及熊田偶聯(lián)（Kumada）催化［11-14］：以5-溴 -1,3-二氟 -2-異丙氧基苯為原料,在鈀催化劑催化下與正丙基碘化鋅偶聯(lián)生成目標(biāo)產(chǎn)物。該方法存在的主要問題是反應(yīng)通常需用到價(jià)格昂貴的鈀催化劑,使得產(chǎn)品的生產(chǎn)成本較高,極大地限制了這一方法的工業(yè)應(yīng)用。

3）以5-溴-1,3-二氟-2-異丙氧基苯為原料,首先與醛酮反應(yīng)生成醇,再進(jìn)一步脫水成烯烴,最后經(jīng)氫化得到目標(biāo)產(chǎn)物［15-16］。該方法存在的主要問題是還原反應(yīng)時(shí)易生成脫氟雜質(zhì),且反應(yīng)步驟多,總收率較低。

為了解決以上方法存在的問題,本研究開發(fā)了一種以5-溴-1,3-二氟-2-異丙氧基苯和溴丙烷為原料,通過廉價(jià)過渡金屬催化劑直接偶聯(lián)制備1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的工藝,反應(yīng)收率達(dá)85.4%,反應(yīng)式如下：

該烷基化方法操作簡便、反應(yīng)條件溫和、收率高、成本低,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 試驗(yàn)部分

1.1 主要試劑與儀器

四氫呋喃、石油醚、鹽酸,工業(yè)級(jí),上海萬溯化學(xué)有限公司；鎂屑、1-溴丙烷、氯化鈷、氯化鐵、氯化鎳、氯化銅、氯化亞銅、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N,N,N-四甲基 -1,2-環(huán)己二胺、三乙胺、三苯基膦、1,1＇-雙（二苯基膦）二茂鐵,化學(xué)純,阿拉?。ㄉ虾＃┰噭┯邢薰?；高純氮,純度99.999%,上海德倫氣體設(shè)備有限公司。

DF-101S恒溫加熱攪拌器,鞏義市予華有限公司；MS-TS精密天平,梅特勒-托利多公司；GC-2014C氣相色譜,毛細(xì)管柱,島津企業(yè)管理（中國）有限公司；Brucker AM-500型核磁共振儀,TMS為內(nèi)標(biāo),德國Brucker公司。

1.2 合成工藝

1.2.1 3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂的合成

在N2保護(hù)下,于2 L四口瓶中加入鎂屑22.9 g（0.942 mol）、5-溴 -1,3-二氟 -2-異丙氧基苯20.0 g（0.079 mol）、無水四氫呋喃150 mL,在50℃引發(fā)反應(yīng)后,保溫（50±3）℃滴加5-溴-1,3-二氟 -2-異丙氧基苯 180.0 g（0.717 mol）溶于 850 mL無水四氫呋喃的溶液,滴加時(shí)間約1 h。滴加完畢后,在（50±3）℃保溫?cái)嚢? h,通過氣相色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng),當(dāng)5-溴-1,3-二氟-2-異丙氧基苯轉(zhuǎn)化超過99.0%時(shí),所得格氏試劑備用。

1.2.2 1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的合成

在N2保護(hù)下,于2 L四口瓶中加入1-溴丙烷127.4 g（1.036 mol）、氯化鈷 5.0 g（0.038 5 mol）、N,N,N,N-四甲基乙二胺9.25 g（0.079 6 mol）、無水四氫呋喃 400 mL,保溫（50±3）℃滴加1.2.1制備得到的3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂四氫呋喃溶液。滴加完畢后,在（50±3）℃保溫?cái)嚢? h。再滴加20%鹽酸酸化,靜置、分液,水相用石油醚300mL萃取2次。合并有機(jī)相,加入水100.0 g,攪拌15 min。靜置、分液,先常壓回收有機(jī)相溶劑,殘余物再經(jīng)減壓蒸餾得無色液體 148.0 g（0.691 mol）,氣相色譜測(cè)得其含量為99.0%,收率為85.4%。1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ：0.90～1.05（m,3H）,1.25～1.42（d,6H）,1.50～1.65（m,2H）,2.50～2.58（m,2H）,4.31～4.48（m,1H）,6.60～6.78（m,2H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂的合成工藝優(yōu)化

由于3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂合成過程中產(chǎn)生的主要副產(chǎn)物是5-溴-1,3-二氟-2-異丙氧基苯與3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂發(fā)生自偶聯(lián)生成的 3,3′,5,5′-四氟 -4,4′-二異丙氧基-1,1′-聯(lián)苯以及在較高溫度下產(chǎn)生的少量焦油,因此,該步反應(yīng)的主要影響因素是反應(yīng)溫度。固定反應(yīng)時(shí)間2.0 h不變,制備的格氏試劑濃度為19.6%,考察了反應(yīng)溫度對(duì)3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂制備的影響,結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率及自偶聯(lián)副產(chǎn)物的影響

由表1可見,反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率隨反應(yīng)溫度的升高而提高,反應(yīng)溫度為50℃時(shí)轉(zhuǎn)化率已達(dá)到99.0%。自偶聯(lián)副產(chǎn)物含量隨反應(yīng)溫度的升高而增加。在20℃和35℃時(shí)反應(yīng)速率均較慢,反應(yīng)2.0 h后仍然有大量的原料剩余,50℃時(shí)反應(yīng)速率顯著增加,2 h后原料基本反應(yīng)完全,且自偶聯(lián)副產(chǎn)物含量控制在1.0%。當(dāng)在65℃進(jìn)行格氏試劑制備時(shí),雖然反應(yīng)2 h也能轉(zhuǎn)化完全,但自偶聯(lián)副產(chǎn)物含量顯著增加至3.5%,導(dǎo)致反應(yīng)收率下降。因此,確定反應(yīng)溫度為50℃。

2.2 1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的合成工藝優(yōu)化

1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的合成反應(yīng)是在催化劑存在下3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂與1-溴丙烷之間發(fā)生的偶聯(lián)反應(yīng),主要考察了催化劑體系種類及用量和偶聯(lián)反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響。

2.2.1 偶聯(lián)反應(yīng)催化劑體系的篩選

偶聯(lián)反應(yīng)過程中采用不同的催化劑對(duì)反應(yīng)的影響不同。采用合適的催化劑,可以明顯提高反應(yīng)速率和原料轉(zhuǎn)化率,縮短反應(yīng)時(shí)間,提高偶聯(lián)反應(yīng)收率。因此,首先考察了單一金屬催化劑對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響,結(jié)果見表2。

表2 單一金屬催化劑對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響

由表2可見,使用單一金屬催化劑,催化效果均較差,反應(yīng)轉(zhuǎn)化率也較低。采用氯化亞銅、氯化銅、三氯化鐵和氯化鎳作為反應(yīng)的催化劑,轉(zhuǎn)化率為11.6%～25.0%；采用氯化鈷作為反應(yīng)的催化劑,催化效果稍好,但轉(zhuǎn)化率也僅為35.0%。

由于采用單一金屬催化劑催化,反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率均較低,故考慮采用金屬催化劑和配體組合以增強(qiáng)催化效果?？紤]到采用單一金屬催化劑時(shí),以氯化鈷催化效果最好,因此,固定溴丙烷與化合物2物質(zhì)的量比為1.0∶1.3,化合物2與氯化鈷、配體物質(zhì)的量比為1.00∶0.05∶0.10,考察了氯化鈷與不同配體的組合對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響,結(jié)果見表3。

表3 組合催化劑對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響

由表3可見,采用氯化鈷與配體組成的組合催化劑催化,不同的配體對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響較大。采用氯化鈷與三乙胺組成的組合催化劑催化,催化反應(yīng)效果較差,轉(zhuǎn)化率為33.5%,表明含氮單齒配體與氯化鈷配合使用對(duì)轉(zhuǎn)化率并無明顯促進(jìn)作用,且由于三乙胺中水分的存在導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率反而有所降低；采用氯化鈷與PPh3及DPPF等膦配體組成的組合催化劑催化,轉(zhuǎn)化率僅達(dá)到68%～70%,屬中等水平；而采用氯化鈷與TMEDA及TMCyDA等含氮雙齒配體組成的組合催化劑,催化效果最佳,反應(yīng)轉(zhuǎn)化率均超過99%,取得了令人滿意的結(jié)果?？紤]到TMEDA在工業(yè)上價(jià)格更為低廉、原料易得,因此,確定采用氯化鈷與TMEDA組成的組合催化劑作為偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑。

2.2.2 偶聯(lián)反應(yīng)催化劑用量的篩選

固定溴丙烷與化合物2物質(zhì)的量比為1.0∶1.3,反應(yīng)溫度為50℃,考察了氯化鈷和TMEDA用量對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響,結(jié)果見表4。

表4 CoCl2和TMEDA用量對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響

由表4可見,采用不同的催化劑配比,反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率不同。當(dāng) n（化合物 2）∶n（CoCl2）∶n（TMEDA）為1.00∶0.05∶0.10時(shí),反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率達(dá)到 100%,此時(shí)催化劑用量大幅減少,工藝成本得到有效降低。

2.2.3 偶聯(lián)反應(yīng)溫度的篩選

固定溴丙烷與化合物2物質(zhì)的量比為1.0∶1.3,n（化合物2）∶n（CoCl2）∶n（TMEDA）＝1.00∶0.05∶0.10,考察了反應(yīng)溫度對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響,結(jié)果見圖1。

圖1 反應(yīng)溫度對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響

由圖1可知,不同溫度時(shí)偶聯(lián)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率顯著不同。隨著反應(yīng)溫度的升高,反應(yīng)轉(zhuǎn)化率先逐漸增加,當(dāng)反應(yīng)溫度為50℃時(shí),反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)到最高,繼續(xù)升高溫度,反應(yīng)轉(zhuǎn)化率反而有所降低。反應(yīng)溫度較低時(shí)轉(zhuǎn)化率低可能是由于在反應(yīng)條件下現(xiàn)場(chǎng)生成的高活性催化劑壽命較短,在較低溫度下由于反應(yīng)速率變慢,導(dǎo)致催化劑失去活性后原料無法繼續(xù)轉(zhuǎn)化。在50℃進(jìn)行反應(yīng),轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到100%,反應(yīng)平穩(wěn)可控,體系雜質(zhì)少易于后處理；而當(dāng)溫度進(jìn)一步上升至70℃時(shí),反應(yīng)轉(zhuǎn)化率反而有所下降,僅為95%,這一現(xiàn)象可能是由于高溫下部分溴丙烷溢出所致。

3 結(jié)論

開發(fā)了一種新的1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的合成方法,并對(duì)格氏試劑的合成及烷基化偶聯(lián)反應(yīng)的條件進(jìn)行了優(yōu)化,得到了最佳的工藝條件。研究了反應(yīng)溫度對(duì)3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂合成轉(zhuǎn)化率和自偶聯(lián)副產(chǎn)物的影響,確定了適宜的格氏反應(yīng)溫度為50℃；探討了單一金屬催化劑和氯化鈷與配體組成的組合催化劑及其用量以及反應(yīng)溫度對(duì)烷基化偶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響,確定偶聯(lián)反應(yīng)的條件：反應(yīng)溫度為50℃,n（化合物2）∶n（CoCl2）∶n（TMEDA）＝1.00∶0.05∶0.10。優(yōu)化后反應(yīng)收率為85.4%,產(chǎn)品質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.0%。新開發(fā)的合成路線操作簡便、成本低,工業(yè)化應(yīng)用具有明顯的優(yōu)勢(shì)。