孫嘉悅 路 明 張迎媚 周 晉

在過去的幾十年間，隨著誘導(dǎo)分化治療藥物的出現(xiàn)及其臨床應(yīng)用，急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)患者臨床緩解率已達90%。但早期死亡(early death，ED)，即治療開始前及自誘導(dǎo)治療開始的30天內(nèi)發(fā)生的死亡，發(fā)生率仍高達5%～11%，是目前APL臨床治療中所面臨的棘手問題之一[1]。關(guān)于初診APL患者ED的發(fā)生率，原因和預(yù)后因素的報道較多，但據(jù)筆者所知，目前尚無關(guān)于復(fù)發(fā)APL患者ED情況的相關(guān)文獻。亞砷酸(arsenic trioxide，ATO)是目前復(fù)發(fā)APL患者最有效的治療藥物[2,3]。

本研究對接受ATO單藥挽救治療的血液學(xué)復(fù)發(fā)APL患者ED的發(fā)生率，病因和預(yù)后因素進行了回顧性分析，旨在為臨床實踐中快速鑒別出ED高風(fēng)險患者提供幫助。

對象與方法

1.研究對象：病例資料來源于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2008年12月～2017年12月期間連續(xù)收治的138例血液學(xué)復(fù)發(fā)的APL患者。其中96例患者(69.6%)在診斷時t(15;17) 和(或)PML/RARα融合基因陽性，并且采用單藥ATO作為挽救治療方案，納入本研究。在96例復(fù)發(fā)患者中，51例為第1次復(fù)發(fā)，29例為第2次復(fù)發(fā)，16例為第3次復(fù)發(fā)；其中28例患者前期在筆者醫(yī)院治療，其余68例前期在外院接受治療；3例患者在入院12h內(nèi)，尚未接受ATO治療即死亡。

2.治療方法：所有患者均采用ATO注射液每日0.16mg/kg(最大劑量10mg/d)，持續(xù)連續(xù)輸注直至血液學(xué)完全緩解，最多不超過60劑。該研究經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

3.候選風(fēng)險因素：為了便于臨床醫(yī)生在患者入院的最初幾小時內(nèi)快速鑒別出高危ED患者，本研究納入候選風(fēng)險因素的原則是必須是臨床上可以快速獲得的實驗室檢測參數(shù)?；谶@一原則并參照文獻報道[1,4～6]，本研究最終選擇了11個臨床參數(shù)作為候選風(fēng)險因素進行統(tǒng)計分析。除了常規(guī)的年齡、性別及是否發(fā)熱外，還包括了反映腫瘤負(fù)荷、凝血紊亂程度、肝腎功能的參數(shù)，詳見表1。

4.統(tǒng)計學(xué)方法：為方便臨床評估，所有連續(xù)變量均先轉(zhuǎn)化為二分類變量，分界點均設(shè)定在正常值和異常值的交界處。使用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，單變量分析采用Pearson′sChi-squaretest或Fisher′sexacttest。多變量分析采用Logistic回歸模型，后退法選擇變量。多變量分析中，缺失數(shù)據(jù)(<4%)以中位數(shù)來代替，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.患者ED發(fā)生情況分析：患者入院時臨床特征見表1。共有22例患者(22/96，22.9%)發(fā)生了ED，其中17例患者(17/22，77.3%)ED發(fā)生于誘導(dǎo)治療的前兩周(圖1A)。發(fā)生ED的中位時間為7天(0～27天)。

患者ED原因依次為出血、分化綜合征、感染和其他原因，見表2。其中3例患者存在2種死亡原因。出血是患者ED的最主要原因：17例(17/22，77.3%)患者死于出血。大部分致命性出血發(fā)生在治療的前2周(14/17，82.4%)，詳見圖1B。患者發(fā)生出血相關(guān)ED的中位時間為2天(范圍：0～27天)。出血相關(guān)ED原因包括腦出血(15例，88.2%)和DIC (2例，11.8%)。15例患者死于單一出血因素，見表2。

表1 復(fù)發(fā)APL患者的基本特征(n=96)

WBC.白細(xì)胞；PLT.血小板；FIB.纖維蛋白原；D-dimer.D二聚體

圖1 復(fù)發(fā)APL患者ATO誘導(dǎo)治療期間ED
A.ED發(fā)生時間；B.致命性出血發(fā)生時間；C.致命性分化綜合征發(fā)生時間；D.致命性感染的發(fā)生時間

分化綜合征相關(guān)ED有3例患者(3/22，13.6%)，分別發(fā)生于患者治療的第1、2和第22天(圖1C)。感染相關(guān)ED有2例(2/22，9.1%)，分別于治療的第22和第25天死于肺炎(圖1D)。僅1例患者ED歸因于單一感染因素。3例患者死因歸于其他原因：1例死于肺栓塞，2例死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，見表2。

表2 復(fù)發(fā)APL患者早期死亡原因

2.復(fù)發(fā)APL患者ED風(fēng)險因素的篩選：單因素分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計數(shù)，血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、D二聚體(D-dimer)、肌酐、尿酸、白蛋白和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平均與ED顯著相關(guān)，而年齡、性別、發(fā)熱、血小板(platelet，PLT)計數(shù)對ED無預(yù)測意義，詳見表3。

多因素分析結(jié)果表明男性、WBC計數(shù)>10×109/L、D二聚體>4mg/L、血漿尿酸>正常和血漿肌酐>正常是復(fù)發(fā)APL患者ED的獨立危險因素，詳見表4。

討 論

據(jù)筆者所知，這是國內(nèi)首篇關(guān)于復(fù)發(fā)APL患者ED發(fā)生率、原因及風(fēng)險因素的報道。這主要是由于這類患者數(shù)量相對較少并缺乏統(tǒng)一的治療方案。關(guān)于初發(fā)APL患者給予單藥ATO誘導(dǎo)治療ED發(fā)生情況的研究目前僅發(fā)現(xiàn)3個，其ED發(fā)生率分別為14.3%(1/7)，13.9%(10/72)和14.7%(29/197)[2,5,7]。本研究復(fù)發(fā)APL患者ED率(22.9%)與這些報道比較偏高，提示復(fù)發(fā)APL患者有更高的ED風(fēng)險。與其他研究不同，本研究發(fā)現(xiàn)部分患者死亡原因較復(fù)雜，很難將其歸結(jié)于某一特定原因。總體而言，出血是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因，其次為分化綜合征，感染和其他原因[4,5,8]。

表3 復(fù)發(fā)APL患者早期死亡預(yù)測因素的單變量分析

表4 復(fù)發(fā)APL患者早期死亡危險因素的多變量分析

雖然在一些研究中，ECOG(eastern cooperative oncology group performance status)評分是APL患者誘導(dǎo)治療ED發(fā)生風(fēng)險的強有力的預(yù)測因素，但由于ECOG評分易受觀察者主觀因素的影響，因此本研究未將ECOG評分納入候選風(fēng)險因素[1]。

多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性、WBC計數(shù)>10×109/L、D二聚體>4mg/L、血漿尿酸水平>正常和血漿肌酐水平>正常是復(fù)發(fā)APL患者ED的獨立危險因素。由于合并這些高危因素的復(fù)發(fā)患者ED風(fēng)險增加，因此，對這些患者應(yīng)加強監(jiān)護及支持對癥治療。研究顯示男性、增高的WBC計數(shù)及增高的血漿肌酐水平也是給予全反式維甲酸誘導(dǎo)聯(lián)合化療治療的初發(fā)APL患者ED發(fā)生的風(fēng)險因素[4,5,9]。

血漿尿酸水平增高是復(fù)發(fā)APL患者ATO誘導(dǎo)治療時發(fā)生ED的高危因素，未發(fā)現(xiàn)有尿酸水平增高與接受分化藥物為主的誘導(dǎo)治療的初發(fā)APL患者ED發(fā)生相關(guān)的報道。Tsimberidou等[10]和Yamauchi等[11]研究發(fā)現(xiàn)在AML患者高尿酸水平預(yù)示預(yù)后差。尿酸是細(xì)胞核苷酸降解產(chǎn)物，是細(xì)胞快速增殖的反應(yīng)。因此APL患者血清尿酸水平可以反映血液中APL細(xì)胞增殖潛能。筆者推測可能APL細(xì)胞增殖潛能高的復(fù)發(fā)APL患者對誘導(dǎo)治療反應(yīng)慢，因此，ED風(fēng)險增加。因此，復(fù)發(fā)APL患者合并血尿酸增高時一定要提高警惕。

患者單純分子學(xué)復(fù)發(fā)在筆者醫(yī)院并不少見，一旦發(fā)現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)，立即給予積極誘導(dǎo)緩解治療。本研究未包括分子學(xué)復(fù)發(fā)患者，主要是由于分子學(xué)復(fù)發(fā)患者的臨床特征和預(yù)后與血液學(xué)復(fù)發(fā)患者明顯不同。分子學(xué)復(fù)發(fā)患者往往除PML/RARα融合基因陽性外，入院時癥狀、體征以及實驗室檢查結(jié)果均為陰性。更重要的是，很少有單純分子學(xué)復(fù)發(fā)患者發(fā)生ED，即分子學(xué)復(fù)發(fā)患者ED風(fēng)險很低。既然ED是本項研究的關(guān)注點，單純分子學(xué)復(fù)發(fā)患者就未納入本研究。

本研究存在一定局限性，首先，作為一項回顧性研究，一些可能有預(yù)后預(yù)測意義的臨床參數(shù)由于數(shù)據(jù)缺失嚴(yán)重，只好放棄，比如血漿乳酸脫氫酶水平。其次，本組患者中僅有22例發(fā)生ED，死亡病例數(shù)偏少將不利于危險因素的篩出。還需要進一步的大規(guī)模多中心的前瞻性研究以驗證本研究結(jié)果。

本研究是國內(nèi)首個關(guān)于ATO單藥誘導(dǎo)治療APL復(fù)發(fā)患者ED的發(fā)生率，原因及預(yù)后因素的報道。明確復(fù)發(fā)APL患者早期死亡的原因和危險因素，針對不同早期死亡風(fēng)險患者制定與風(fēng)險相對應(yīng)臨床治療方案，對降低APL患者早期病死率具有重要意義。