王松凡 閻婷婷 范 波 朱剛毅 亢崇仰 陸兆豐

亞低溫療法(mild therapeutic hypothermia, MTH)已成為重型顱腦損傷(sever traumatic brain injury，sTBI)的重要治療手段之一[1,2]。其作用機(jī)制主要包括延緩腦組織細(xì)胞的能量代謝降低氧耗，減輕缺血再灌注損傷及自由基的產(chǎn)生，降低血-腦脊液屏障和血管壁的通透性以減輕腦組織水腫，以及改善離子平衡等[3]。最新研究顯示，低溫治療可明顯下調(diào)TBI小鼠模型凋亡相關(guān)蛋白caspase-3 等分子的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡[4]。Prasetyo等[5]發(fā)現(xiàn)sTBI 患者腦組織中MMP-9基因的多態(tài)性及表達(dá)也會(huì)影響MTH的療效。MTH干預(yù)sTBI療效的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)結(jié)果提示，MTH能較好地改善sTBI患者的預(yù)后，降低病死率[6,7]。盡管如此，兩項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照(randomized controlled trail, RCT)試驗(yàn)研究顯示，對(duì)sTBI患者持續(xù) 48h亞低溫治療后復(fù)溫并不能顯著改善患者的預(yù)后，從而對(duì)MTH的有效性提出質(zhì)疑[8,9]。迄今為止，臨床中MTH治療sTBI的有效性尚未達(dá)成一致，主要體現(xiàn)在對(duì)MTH干預(yù)的最佳復(fù)溫時(shí)機(jī)、降溫持續(xù)時(shí)間長短等存在爭議。目前已有關(guān)于長、短期MTH干預(yù)治療sTBI的相關(guān)研究，但由于單項(xiàng)研究間樣本例數(shù)的小，研究結(jié)果的偏移較大，導(dǎo)致結(jié)論的可靠性不足[10～22]。本研究擬通過基于RCT研究的定量Meta分析，系統(tǒng)性評(píng)價(jià)長期、短期MTH對(duì)sTBI的療效差異，為臨床提供循證醫(yī)學(xué)參考。

資料與方法

1.檢索策略：檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普等在線數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2018年9月30日的中英文文獻(xiàn)。檢索主題詞為 “低溫”、“亞低溫”、“顱腦損傷”、“重度顱腦損傷”、“腦外傷”、 “ hypothermia”、“ mild hypothermia”、“mild therapeutic hypothermia”、“MTH”、“traumatic brain injury”、“TBI”、“ sever traumatic brain injury”、“sTBI”等，以單個(gè)或組合形式進(jìn)行檢索。同時(shí)，通過手工檢索文獻(xiàn)后附的參考文獻(xiàn)以提高檢索結(jié)果的敏感度，防止文獻(xiàn)遺漏。

2.文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為sTBI患者，格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(Glasgow Outcome Scale, GOS)評(píng)分≤8分。(2)研究分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組接受MTH治療(32～34℃)持續(xù)時(shí)間≥3天，實(shí)驗(yàn)組時(shí)間<3天。(3)研究的設(shè)計(jì)類型為單中心或多中心的RCT研究，樣本例數(shù)≥20例。(4)研究以GOS評(píng)分≥4分作為主要預(yù)后指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究僅進(jìn)行局部亞低溫治療。(2)研究納入的sTBI患者合并有大腦之外的致病性損傷或其嚴(yán)重心臟、腦、肝臟、腎臟等系統(tǒng)疾病。(3)實(shí)驗(yàn)組接受MTH治療持續(xù)時(shí)間低于3天。(4)非RCT的研究。

3.資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)：兩位作者獨(dú)立提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，相互核對(duì)結(jié)果一致。提取的內(nèi)容包括：研究設(shè)計(jì)類型、第一作者、出版年份、研究人群、樣本例數(shù)、MTH持續(xù)時(shí)間，主要結(jié)局指標(biāo)等。采用Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，分別從隨機(jī)方案及其隱匿、盲法、退出與失訪病例的原因及例數(shù)等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，以0～5分計(jì)分法進(jìn)行評(píng)價(jià)，總得分≤2分認(rèn)為是低質(zhì)量研究[22]。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)分類變量資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)和95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過Chi2和I2檢驗(yàn)評(píng)估研究間異質(zhì)性，P<0.05或I2>50%提示研究間有異質(zhì)性，此時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量；不存在異質(zhì)性時(shí)使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。通過敏感度分析查找離群性研究，并采用漏斗圖分析評(píng)估發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)納入結(jié)果：本研究通過檢索在線數(shù)據(jù)庫并剔除重復(fù)后，得到相關(guān)文獻(xiàn)4271篇，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要排除4218篇；剩余53篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文評(píng)估，進(jìn)一步剔除不符合研究40篇，最終納入RCT文獻(xiàn)共13篇(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)的納入與排除流程

2.文獻(xiàn)特點(diǎn)和質(zhì)量評(píng)估：本研究納入實(shí)驗(yàn)組(接受MTH治療≥3天)sTBI患者共1632例，對(duì)照組sTBI患者1414例， 預(yù)后評(píng)估以GOS評(píng)分4～5分為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。納入文獻(xiàn)的特征如表1所示。采用Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，納入的13篇文獻(xiàn)中8篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分均高于≥3分，提示這些研究為高質(zhì)量研究；Jadad評(píng)分≤2分的文獻(xiàn)有5篇(表2)。

3.研究異質(zhì)性和Meta分析結(jié)果：Chi2和I2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，合并病死率效應(yīng)的Chi2=8.29，P=0.385，I2=6.1%，合并預(yù)后效應(yīng)的Chi2=13.85，P=0.940，I2=0.0%，均提示研究間不存在異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析顯示，長期(降溫持續(xù)時(shí)間≥3天)MTH治療組較短期治療組(降溫持續(xù)時(shí)間<3天)并不能降低患者病死率(RR=0.90，95% CI：0.77～1.06，P=0.204,圖2)。同時(shí)， 長期(降溫持續(xù)時(shí)間≥3天)MTH治療較短期治療(降溫持續(xù)時(shí)間<3天)可明顯改善sTBI患者預(yù)后(RR=1.12，95% CI：1.01～1.24，P=0.031,圖3)。

4.敏感度分析和發(fā)表偏移：圖4敏感度分析未檢測(cè)到研究間有偏離上下限的離群數(shù)據(jù)，提示研究間的同質(zhì)性較好，合并的統(tǒng)計(jì)量結(jié)果可靠。漏斗圖分析顯示，研究間數(shù)據(jù)呈對(duì)稱分布，提示不存在發(fā)表偏移(圖5)。

表1 納入研究的基本資料特征

表2 納入研究的Jadad評(píng)分結(jié)果

圖2 長期治療組與短期對(duì)照組病死率的Meta分析森林圖

圖3 長期治療組與短期對(duì)照組預(yù)后的Meta分析森林圖

圖4 長、短期MTH干預(yù)治療sTBI合并(A)病死率和(B)預(yù)后的敏感度分析

圖5 長、短期MTH干預(yù)治療sTBI合并(A)病死率和(B)預(yù)后的發(fā)表偏移漏斗圖

討 論

目前，大多數(shù)研究認(rèn)為MTH可以降低sTBI的病死率，并明顯改善預(yù)后。然而兩項(xiàng)基于大樣本的RCT研究顯示持續(xù) 48h的MTH治療后復(fù)溫并不能顯著改善sTBI患者的預(yù)后[8,9]。可見，MTH治療的持續(xù)時(shí)間和復(fù)溫時(shí)機(jī)仍有待于開展大樣本前瞻性臨床試驗(yàn)的加以證實(shí)。本研究通過納入RCT研究，定量分析比較降溫持續(xù)時(shí)間高于及低于3天的長期、短期MTH治療sTBI的療效差異，從而為臨床sTBI治療提供新的參考。

本研究分析結(jié)果顯示，降溫持續(xù)時(shí)間≥3天的MTH治療組較短期治療組(降溫持續(xù)時(shí)間<3天)病死率未見顯著降低(RR=0.90，P=0.204)。盡管如此，在預(yù)后(GOS評(píng)分4～5分)方面，本研究發(fā)現(xiàn)降溫持續(xù)時(shí)間≥3天的長期MTH治療較短期治療(降溫持續(xù)時(shí)間<3天)可明顯改善sTBI患者預(yù)后(RR=1.12)。由此可以推斷MTH干預(yù)的復(fù)溫時(shí)機(jī)有可能在傷后第3天之后。有研究報(bào)道，持續(xù)MTH治療1～2天后復(fù)溫有顱內(nèi)壓反跳現(xiàn)象，此時(shí)間段復(fù)溫會(huì)扭轉(zhuǎn)MTH干預(yù)的保護(hù)作用，可能加劇大腦的損害[23]。以上研究進(jìn)一步支持了本研究的結(jié)論，即降溫持續(xù)時(shí)間<3天不能使sTBI患者獲益。Maas等[24]研究認(rèn)為，腦水腫高峰期一般為傷后5～7天出現(xiàn)，MTH持續(xù)時(shí)間和腦水腫時(shí)間窗應(yīng)該一致，從而利于減輕腦水腫。宋向奇等[7]研究認(rèn)為，MTH干預(yù)的復(fù)溫時(shí)機(jī)有可能在傷后第5天前后。本研究納入分析的部分文獻(xiàn)中，降溫持續(xù)時(shí)間為5～10天，因只納入2項(xiàng)研究，故未進(jìn)行亞組分析評(píng)估降溫持續(xù)≥5天對(duì)sTBI患者預(yù)后和病死率的影響[14,15]。后期有必要對(duì)MTH干預(yù)的持續(xù)時(shí)間如3～5天，≥5天等進(jìn)行深入研究，從而為MTH干預(yù)的復(fù)溫時(shí)機(jī)提供更準(zhǔn)確的參考。

本研究的納入文獻(xiàn)研究質(zhì)量較高，數(shù)據(jù)之間同質(zhì)性較好，且不存在發(fā)表偏移，整體合并效應(yīng)量結(jié)果較可靠。然而本研究仍存在諸多不足之處。首先，本研究納入的RCT研究間質(zhì)量參差不齊，且很多RCT研究為單中心，納入的樣本量小，接近一半的文獻(xiàn)研究質(zhì)量較低，從而降低整體合并效應(yīng)的可靠性。其次，本研究選擇的降溫持續(xù)時(shí)間截?cái)帱c(diǎn)較單一且范圍籠統(tǒng)，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)只能比較MTH持續(xù)時(shí)間≥3天和<3天的療效差異。最后，納入的RCT研究數(shù)量較少，本研究未分析MTH干預(yù)對(duì)患者并發(fā)癥的影響。

綜上所述，本研究證實(shí)降溫持續(xù)時(shí)間≥3天的長期MTH干預(yù)較短期治療更能使sTBI患者獲益，雖然不能降低病死率，但能顯著改善預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。后期尚需開展更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。