柴韓飛 葉銀才 黃躍躍 胡雨峰 章顯偉 潘景業(yè)

產后出血仍是孕產婦死亡的主要原因，估計全球每年有近10萬人死亡[1]。目前孕產婦臨產前常規(guī)采用凝血4項、D二聚體以及血小板計數進行凝血功能方面的評價，對于預測產后出血并給予針對性的預防一直是學術界關注的焦點。最常見的預測產后出血的方法有產后出血預測評分、D二聚體、纖維蛋白原、血小板計數，這幾項均對于產后出血有一定的預測價值，其中產后出血預測評分為非實驗室指標[2～4]。在實驗室指標中以D二聚體在臨床應用更為普遍，然而準確率不高[5]。本研究旨在探討D二聚體水平及D二聚體/纖維蛋白原/血小板計數比值在預測產后出血方面的準確性。

對象與方法

1.研究對象：回顧性分析2017年9月～2019年2月期間，在溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院分娩的產后出血的自然分娩產婦62例作為產后出血組，并在同時期內隨機選擇未發(fā)生產后出血的自然分娩產婦139例作為對照組，共納入201例妊娠晚期孕產婦。納入標準：符合產后出血(postpartum hemorrhage,PPH)診斷標準，順產婦產后出血是指胎兒娩出后24h內出血量超過500ml[6]。排除標準：合并存在心臟、肝臟、腎臟、血液系統、自身免疫性疾病的孕產婦以及應用抗凝或抗血小板藥物的孕產婦。排除1例明確是軟產道損傷導致的產后出血。

2.方法：收集孕產婦分娩時的年齡和孕周。收集孕產婦產前1周內的血常規(guī)、凝血指標，包括血小板計數(blood platelet，PLT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、國際化標準比值(international normalized ratio，INR)、活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、纖維蛋白原水平(fibrinogen，FIB)、D二聚體水平(D-dimer)。計算3項比值：D二聚體/纖維蛋白原比值(D-dimer/fibrinogen，DDFIB)(×10-3)、D二聚體/血小板計數比值(D-dimer/blood platelet，DDPLT)(×10-9mg)、D二聚體/纖維蛋白原/血小板計數比值(D-dimer/fibrinogen/blood platelet，DDFIBPLT)(×10-12L)。

3.統計學方法：利用R3.5.1統計學軟件對數據進行統計學分析(包括pROC、ggplot2、plyr、plotROC等統計分析包)，使用Shapiro正態(tài)性檢驗來檢驗數據是否呈正態(tài)分布，組間比較采用t檢驗和Wilconxon秩和檢驗。使用單變量回歸分析來尋找影響因素。通過受試者工作特性曲線及曲線下面積比較來評價預測產后出血指標的診斷效率，特異性與敏感度相加最大值時為最佳cut-off值，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.一般資料比較:對照組年齡28.00±4.42歲、孕周39.71±1.07周，產后出血組年齡28.69±4.27歲，孕周40.00±1.07周，差異無統計學意義(P>0.05),兩組凝血4項、D二聚體和血小板計數具有可比性。

2.化驗指標比較：產后出血組血小板計數、D二聚體較對照組比較，差異有統計學意義(P<0.01)。產后出血組的凝血酶原時間、國際化標準比值、活化部分凝血酶原時間、纖維蛋白原、凝血酶時間與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05,表1)。

對本研究采集的所有指標進行單因素邏輯回歸分析，在9個觀察指標中，只有2個差異有統計學意義。D二聚體越高者產后出血的發(fā)生率越高(OR=0.474,95%CI:0.307～0.706,P=0.000)，血小板計數越低產后出血發(fā)生率越高(OR=1.013,95%CI：1.005～1.021，P=0.001)。

表1 兩組凝血功能及血小板計數比較

3.兩組各指標比值比較：D二聚體與產后出血呈正相關(P=0.000)，血小板計數與產后出血呈負相關(P<0.01)，結合纖維蛋白原，進行比值的分析。發(fā)現產后出血組DDPLT、DDFIB、DDFIBPLT比值與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.01，表2)。

表2 兩組DDPLT、DDFIB、DDFIBPLT比較[M(Q)]

通過ROC曲線分析可知，D二聚體、DDPLT、DDFIB、DDFIBPLT曲線下面積(AUC)分別為0.634、0.674、0.644和0.681，對產后出血具有良好的獨立預測效果(圖1)。D二聚體的曲線下面積最小，將3項比值分別與D二聚體進行比較，DDPLT和D二聚體比較，差異無統計學意義(P=0.058)，DDFIB和D二聚體比較，差異無統計學意義(P=0.427)，DDFIBPLT和D二聚體比較，差異有統計學意義(P=0.026)。

圖1 DD、DDPLT、DDFIB、DDFIBPLT的ROC曲線及曲線下面積
A.D二聚體的ROC曲線及曲線下面積;B.D二聚體/血小板計數比值的ROC曲線及曲線下面積;C.D二聚體/纖維蛋白原比值的ROC曲線及曲線下面積;D.D二聚體/纖維蛋白原/血小板計數比值的ROC曲線及曲線下面積

當特異性與敏感度相加之和為最大值時，所測得的值即為臨床診斷的最佳 cut-off值。測定DDFIBPLT的最佳 cut-off 值為0.185(×10-14L)，此時的敏感度為74.1%，特異性為58.1%。

討 論

妊娠晚期孕產婦的凝血功能呈現出生理性高凝狀態(tài)，包括凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅹ濃度增加、纖維蛋白原水平及D二聚體顯著升高、抗凝血酶和蛋白S等內源性抗凝物質的濃度降低、血小板計數下降等改變[6～8]。凝血系統與抗凝系統之間表現為一個高度的動態(tài)平衡，是機體預防孕產婦分娩期間的致命性大出血的準備，而過度激活的凝血與抗凝也容易破壞妊娠期合理范圍內的高凝狀態(tài)，出現出血性或血栓性疾病，一旦凝血因子消耗過多，就會導致致命性的產后出血，危及孕產婦的生命安全[9]。

現今國內的大多數醫(yī)院，凝血4項、D二聚體和血小板計數的檢測是產婦入院待產的常規(guī)檢查項目，且化驗結果容易獲取，因此臨床上多通過凝血4項、 D二聚體等指標來獨立反映當前或隨后短時間內的產后出血風險，作為判定產后出血的敏感指標[10]。

D二聚體是纖維蛋白單體水解產生的特異性降解產物， D二聚體的升高發(fā)生在凝血和纖溶增強的條件下，Epiney等[5]研究指出D二聚體在產前逐漸升高，分娩時達到頂峰，分娩后下降。在妊娠后期，生理上改變表現為凝血和纖溶的增強，只有少數健康孕婦的D二聚體檢測結果低于0.5mg/L。在本研究中只有2例對照組孕產婦的D二聚體檢測結果低于0.5mg/L。產后出血組D二聚體升高與對照組有顯著差異，這表明產后出血組患者在妊娠后期已經體現出比對照組更明顯的凝血和纖溶改變。本研究和Endo-Kawamura等[11]的研究一致，確定D二聚體是產后出血的獨立危險因素。

血小板計數從孕中晚期開始減少，逐漸下降，直到分娩，血小板計數一般>50×109/L，無明顯出血癥狀與體征，血小板減少的機制尚不明確，可能與妊娠期的血液稀釋及破壞有關，對于血小板活性的增加是否能抵消血小板數量的減少尚不明確[12]。有研究提出血小板計數低下是產后出血的主要因素，另一項開展的對3634例孕產婦的大型研究表明,血小板低下與產后輸血相關[13]。本研究證實了產后出血組的血小板計數顯著低于對照組,血小板計數是產后出血的保護因素。由于凝血增強的情況下會消耗血小板，當消耗增加的時候，超過產生水平的時候，血小板可能會下降更明顯，結合這些研究提示血小板輸注可能是預防產后出血的有效方法。對于產婦，建議血小板計數<50×109/L時給予輸注血小板，結合血小板多次輸注會導致血小板抗體和人類白細胞抗原抗體的產生，以及血小板輸注的效果短暫，建議在臨產前進行血小板輸注，以尋求血小板輸注的最大效用[14]。

纖維蛋白原由肝細胞合成，轉換為纖維蛋白后聯合血小板共同止血。在出血時被凝血酶原轉化為纖維蛋白，故纖維蛋白原在產后出血時消耗性減少，同時出現纖維蛋白溶解和D二聚體上升。多項研究提示纖維蛋白原濃度與產后出血的發(fā)生率和嚴重程度相關。纖維蛋白原在妊娠期呈進行性上升，本研究與Kaufner等[15]的研究一致，發(fā)現產后出血組的纖維蛋白原上升水平相比對照組無顯著改變，但是Yamada 等[16]研究發(fā)現纖維蛋白原濃度和出血量呈負相關，一項大型回顧性研究報告入院時的纖維蛋白原水平是產后出血發(fā)生率的最顯著因素，Charbit等[4]明確指出纖維蛋白原可以預測產后出血，故本研究在比值中引入纖維蛋白原，發(fā)現產后出血組的DDFIBPLT與對照組比較，差異有統計學意義(P=0.000)。DDPLT比值與D二聚體比較在產后出血預測方面無區(qū)別，但是引入纖維蛋白原后，發(fā)現DDFIBPLT比值與D二聚體比較，差異有統計學意義(P=0.026)，提示產前提高纖維蛋白原濃度也是減少產后出血的有效措施之一。對于纖維蛋白原的目標水平，目前尚不統一，Yamada等[17]研究發(fā)現，產前纖維蛋白原濃度低于3.3g/L是自然分娩者產后出血的危險因素，考慮補充纖維蛋白原。

本研究顯示D二聚體、纖維蛋白原、血小板計數的ROC曲線下面積分別為0.634、0.456、0.36，筆者認為在纖維蛋白原和血小板消耗及D二聚體形成的狀態(tài)下，相比絕對值的變化，比值的改變更能定義凝血狀態(tài)。本研究中盡管纖維蛋白原的平均值比較差異無統計學意義，但是應用DDFIBPLT能更好地定義凝血狀態(tài)，與Kucher等[19]的研究類似。DDFIBPLT比D二聚體能更準確地預測自然分娩孕產婦的產后出血， DDFIBPLT的最佳cut-off值為0.185(×10-14L)。

因此，可以通過簡單易得的血液學指標，經過比值的計算，在產前更準確地預測產后出血，給予早期干預，包括產前使用縮宮素、補充血小板及纖維蛋白原。對于產后出血高風險的自然分娩產婦在分娩前開通靜脈通路、常規(guī)備血，縮短產后出血搶救時間。尤其是隨著二胎放開，高危妊娠增多，通過對妊娠晚期孕產婦的血液學指標的監(jiān)測，預判產后出血，對安全分娩存在重要價值。