李彥萍 王昆 王琦

根據(jù)WHO和國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）提出的概念，癲癇是由于各種復(fù)雜病因造成的慢性腦功能異常疾病。丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）為廣譜抗癲癇藥，在臨床為癲癇小發(fā)作、大發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作的首選治療藥[1]。VPA在臨床應(yīng)用中普遍發(fā)現(xiàn)其治療指數(shù)低、安全窗口窄、個(gè)體間血藥濃度差異大的特點(diǎn)，并且劑量超出有效血藥濃度時(shí)和劑量低于有效血藥濃度時(shí)有著相似的癥狀[2-3]。因此，做好VPA血藥濃度的合理監(jiān)測(cè)是很有必要的，將血藥濃度穩(wěn)定在治療窗里，降低不良反應(yīng)發(fā)生的幾率，實(shí)現(xiàn)安全有效的個(gè)體化給藥是血藥濃度監(jiān)測(cè)的核心內(nèi)容。本篇通過(guò)對(duì)某院2017年312例癲癇患者的VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析， 研究患者的VPA血藥濃度是否會(huì)被患者的年齡，合并用藥，劑型等因素所影響，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 —般資料

應(yīng)用回顧性調(diào)查方法，從醫(yī)院的His信息系統(tǒng)里調(diào)取2017年1—12月在某院血藥濃度監(jiān)測(cè)室檢測(cè)VPA血藥濃度的門診及住院患者，經(jīng)臨床診斷為癲癇，并剔除采血時(shí)機(jī)不準(zhǔn)、嚴(yán)重肝腎功能不全及合并其它重大疾病的病例，共312例，男168例，女144例；患者口服VPA緩釋片或VPA口服液，給藥劑量為12～40 mg/（kg·d），其中緩釋片每晚1次，口服液每天分2～3次服用。

1.2 藥品、分析儀器和試劑

藥品：丙戊酸鈉緩釋片（德巴金，賽諾菲杭州制藥有限公司，0.5 g/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595），丙戊酸鈉口服溶液（德巴金，賽諾菲杭州制藥有限公司，300 mL∶12 g/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041435）。樣品的測(cè)定方法是采取酶放大免疫測(cè)定法，選用儀器是德國(guó)西門子Viva-E全自動(dòng)藥物檢測(cè)分析儀，VPA檢測(cè)試劑盒、質(zhì)控試劑盒和定標(biāo)液均由德國(guó)西門子醫(yī)學(xué)診斷試劑公司生產(chǎn)。

1.3 樣本血樣的采集和測(cè)定

患者口服給藥，給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)（至少5～7個(gè)半衰期，即給藥3天以上）后，再次用藥前抽取清晨空腹靜脈血2～3 mL，在3 000 r/min離心10 min，取得血清，應(yīng)用Viva-E全自動(dòng)藥物檢測(cè)分析儀測(cè)定，全部操作符合VivaT 臨床化學(xué)分析系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 丙戊酸鈉血藥濃度的判斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[3]及我院的參考要求標(biāo)準(zhǔn)，VPA的有效血藥濃度（治療窗）為50～100μg/mL。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，血藥濃度結(jié)果應(yīng)用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，各種影響因素分析為χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分布情況

VAP治療窗范圍為50～100 μg/mL，312例VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果位于治療窗內(nèi)的有207例（66.35%），低于治療窗（＜50 μg/mL）有72例（23.08%），高于治療窗（＞100 μg/mL）有33例（10.58%）。

2.2 各年齡組VPA血藥濃度測(cè)定結(jié)果值及與年齡的相關(guān)性

根據(jù)國(guó)內(nèi)神經(jīng)內(nèi)科與兒科癲癇患者的年齡分界線和《老年人權(quán)益保障法》中老年人的年齡起點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為兒童組（≤14歲）、成人組（14～60歲）及老年組（≥60歲）三組，各年齡組VPA的血藥濃度測(cè)定結(jié)果值見(jiàn)表1，各年齡組血藥濃度監(jiān)測(cè)值分布情況見(jiàn)表2。統(tǒng)計(jì)分析表明， VPA 血藥濃度與年齡無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。

2.3 VPA血藥濃度與聯(lián)合用藥的關(guān)系

312例患者中，有21例患者聯(lián)合使用其它類抗癲癇藥，其中12例血藥濃度值位于治療窗內(nèi)，5例低于治療窗，見(jiàn)表3。VPA單用與聯(lián)用其他抗癲癇藥的血藥濃度檢測(cè)結(jié)果分布之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 VPA和劑型的關(guān)系

312例癲癇患者服用VPA口服溶液的有265例，服用VPA緩釋片的有47例。口服溶液在治療窗內(nèi)的有178例，＜50 μg/mL有65例，＞100 μg/mL有22例；緩釋片在治療窗內(nèi)的有31例，＜50μg/mL有8例，＞100 μg/mL有8例。分析結(jié)果顯示，χ2=4.127，P=0.127，口服溶液和緩釋片兩種劑型與VPA血藥濃度之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 VPA血藥濃度與不良反應(yīng)的關(guān)系

本研究中，有260例患者同時(shí)進(jìn)行了肝功能檢測(cè)，ALT＞50 U/L、AST＞40 U/L視為肝功能異常，肝功能異常的總例數(shù)為33例（16.98%），其中，血藥濃度的監(jiān)測(cè)值＞100 μg/mL 15例。

3 討論

3.1 VPA血藥濃度測(cè)定結(jié)果

VPA的治療窗為50～100 μg/mL。通過(guò)312例癲癇患者的血藥濃度分布情況分析，只有207例（66.35%）患者血藥濃度位于治療窗內(nèi)。當(dāng)血藥濃度低于50 μg/mL時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)療效欠佳或是治療失敗的情況，而當(dāng)血藥濃度高于100 μg/mL時(shí)，則有可能發(fā)生不良反應(yīng)。VPA主要在肝臟代謝，代謝過(guò)程受細(xì)胞色素酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸影響，服藥劑量與血藥濃度相關(guān)性差，個(gè)體差異明顯[4]。因此，對(duì)于長(zhǎng)期服用VPA的患者密切監(jiān)測(cè)血藥濃度還是極有必要的。

3.2 血藥濃度與年齡的關(guān)系

見(jiàn)表1與表2所示，通過(guò)對(duì)312例患者VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)，兒童組的平均血藥濃度值最低，患兒血藥濃度在有效血藥濃度范圍內(nèi)的比例亦較成年組和老年組低，只有65.85%。據(jù)有關(guān)報(bào)道，兒童組患者體內(nèi)的丙戊酸鈉代謝存在著很大的個(gè)體差異性，相同給藥劑量的丙戊酸鈉在不同年齡組的血藥濃度也往往是有區(qū)別的[5]。內(nèi)在因素可能是兒童體內(nèi)肝藥酶活性高，可以加快體內(nèi)VPA的藥物清除速率[6]，導(dǎo)致血藥濃度降低，還可能是由于個(gè)體差異性大，用藥依從性不高，甚至用藥廠家的更換導(dǎo)致用藥量的改變等一些外在因素造成的。

3.3 血藥濃度與合并用藥的關(guān)系

在監(jiān)測(cè)的312例次中，僅有21例聯(lián)合用藥。70%～80%新診斷的癲癇患者可以通過(guò)服用單一的抗癲癇藥使發(fā)作得以控制，合并用藥的種類越多，相互作用越復(fù)雜，更有可能提高不良反應(yīng)的發(fā)生幾率，對(duì)于癲癇的治療強(qiáng)調(diào)單藥治療原則[3]。合并用藥時(shí)更應(yīng)關(guān)注的是藥物的相互作用是否對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良的影響，根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整給藥方案、增加或減少給藥劑量等。21例聯(lián)合用藥中，9例與卡馬西平聯(lián)用，5例與苯巴比妥聯(lián)用，2例與左乙拉西坦聯(lián)用。9例與卡馬西平聯(lián)用的患者中有4例血藥濃度值＜50 μg/mL，可能因?yàn)榭R西平是肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑和底物，而VPA通過(guò)肝藥酶代謝，所以當(dāng)二者聯(lián)用時(shí)可加快VPA代謝，使其半衰期縮短，進(jìn)而導(dǎo)致血藥濃度的下降[7-9]。因此對(duì)于患者合用影響肝藥酶活性的藥物時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，調(diào)整給藥劑量。此外有研究表明，碳青霉烯類抗生素和VPA合用時(shí)會(huì)影響后者的血藥濃度，使治療水平下降[10]，原因可能是碳青霉烯類抗生素抑制了小腸轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少了小腸對(duì)VPA的二次吸收等，本研究中未見(jiàn)臨床聯(lián)用碳青霉烯類抗生素，說(shuō)明臨床對(duì)此類相互作用有較高的認(rèn)識(shí)。

表1 各年齡組VPA 血藥濃度測(cè)定結(jié)果值

表1 各年齡組VPA 血藥濃度測(cè)定結(jié)果值

組別 ＜50 μg/mL 50 ～100 μg/mL ＞100 μg/mL 平均血藥濃度（μg/mL）兒童組 33.86±11.93 69.31±12.48 111.97±15.12 65.10±25.07成人組 18.33±14.15 72.43±11.85 131.5±4.95 70.33±30.16老年組 0 56.00±7.07 113.5±19.09 84.75±35.22

表2 VPA 的血藥濃度與年齡的相關(guān)性

表3 VPA 單用與聯(lián)用其他抗癲癇藥血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

3.4 血藥濃度與劑型的關(guān)系

口服溶液和緩釋片劑型對(duì)VPA血藥濃度（P＞0.05），臨床應(yīng)根據(jù)患者的用藥依從性等具體情況選用合適劑型。但值得一提的是，單用VPA的患者中，口服溶液組低于有效血藥濃度的患者比例較高，可能是因?yàn)樘菨{的滲透壓和黏度高，使藥物在胃中的擴(kuò)散速度變慢，降低了藥物的吸收速率，也有可能是因?yàn)榭诜旱臏?zhǔn)確量不好掌握，導(dǎo)致患者服用VPA口服液時(shí)未能按照醫(yī)囑劑量服用，使血藥濃度降低；緩釋片劑組高于治療窗的比例較高，與某些報(bào)道一致[11]，原因可能為緩釋片劑組的患者大多為成人，對(duì)于成人臨床常能較準(zhǔn)確的經(jīng)驗(yàn)給藥，一般在出現(xiàn)毒副作用或達(dá)最大可耐受劑量仍不能控制發(fā)作時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，導(dǎo)致整體血藥濃度值偏高。

3.5 血藥濃度與不良反應(yīng)的關(guān)系

有研究提出，兒童對(duì)VPA耐受性較好，副作用及不良反應(yīng)很少出現(xiàn)，一般不良反應(yīng)為腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐等癥，較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝毒性，VPA血藥濃度越高，肝損害發(fā)生率越高[12]。本研究中，260例檢測(cè)肝功能的患者肝功能異常33例，各個(gè)濃度范圍患者均有出現(xiàn)，但血藥濃度高于治療窗的患者發(fā)生率最高，為45.45%，因此在使用VPA時(shí)除了進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)外也要關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生，特別是高于治療窗范圍的患者。對(duì)于兒童患者，在臨床能控制發(fā)作的基礎(chǔ)上，盡量給予較低的維持劑量，使血藥濃度控制在略高于治療窗上能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，使用VPA治療癲癇時(shí)，不可忽視血藥濃度監(jiān)測(cè)的重要性，尤其是兒童患者。VPA血藥濃度受多方面因素共同影響，個(gè)體差異大，治療過(guò)程中應(yīng)及時(shí)監(jiān)護(hù)不良反應(yīng)發(fā)生情況，根據(jù)血藥濃度及時(shí)調(diào)整給藥劑量，以提高臨床療效、降低不良反應(yīng)。