李彥萍 王昆 王琦

根據(jù)WHO和國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）提出的概念，癲癇是由于各種復(fù)雜病因造成的慢性腦功能異常疾病。丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）為廣譜抗癲癇藥，在臨床為癲癇小發(fā)作、大發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作的首選治療藥[1]。VPA在臨床應(yīng)用中普遍發(fā)現(xiàn)其治療指數(shù)低、安全窗口窄、個體間血藥濃度差異大的特點(diǎn)，并且劑量超出有效血藥濃度時和劑量低于有效血藥濃度時有著相似的癥狀[2-3]。因此，做好VPA血藥濃度的合理監(jiān)測是很有必要的，將血藥濃度穩(wěn)定在治療窗里，降低不良反應(yīng)發(fā)生的幾率，實(shí)現(xiàn)安全有效的個體化給藥是血藥濃度監(jiān)測的核心內(nèi)容。本篇通過對某院2017年312例癲癇患者的VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析， 研究患者的VPA血藥濃度是否會被患者的年齡，合并用藥，劑型等因素所影響，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 —般資料

應(yīng)用回顧性調(diào)查方法，從醫(yī)院的His信息系統(tǒng)里調(diào)取2017年1—12月在某院血藥濃度監(jiān)測室檢測VPA血藥濃度的門診及住院患者，經(jīng)臨床診斷為癲癇，并剔除采血時機(jī)不準(zhǔn)、嚴(yán)重肝腎功能不全及合并其它重大疾病的病例，共312例，男168例，女144例；患者口服VPA緩釋片或VPA口服液，給藥劑量為12～40 mg/（kg·d），其中緩釋片每晚1次，口服液每天分2～3次服用。

1.2 藥品、分析儀器和試劑

藥品：丙戊酸鈉緩釋片（德巴金，賽諾菲杭州制藥有限公司，0.5 g/片，國藥準(zhǔn)字H20010595），丙戊酸鈉口服溶液（德巴金，賽諾菲杭州制藥有限公司，300 mL∶12 g/瓶，國藥準(zhǔn)字H20041435）。樣品的測定方法是采取酶放大免疫測定法，選用儀器是德國西門子Viva-E全自動藥物檢測分析儀，VPA檢測試劑盒、質(zhì)控試劑盒和定標(biāo)液均由德國西門子醫(yī)學(xué)診斷試劑公司生產(chǎn)。

1.3 樣本血樣的采集和測定

患者口服給藥，給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)（至少5～7個半衰期，即給藥3天以上）后，再次用藥前抽取清晨空腹靜脈血2～3 mL，在3 000 r/min離心10 min，取得血清，應(yīng)用Viva-E全自動藥物檢測分析儀測定，全部操作符合VivaT 臨床化學(xué)分析系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 丙戊酸鈉血藥濃度的判斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[3]及我院的參考要求標(biāo)準(zhǔn)，VPA的有效血藥濃度（治療窗）為50～100μg/mL。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，血藥濃度結(jié)果應(yīng)用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，各種影響因素分析為χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分布情況

VAP治療窗范圍為50～100 μg/mL，312例VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果位于治療窗內(nèi)的有207例（66.35%），低于治療窗（＜50 μg/mL）有72例（23.08%），高于治療窗（＞100 μg/mL）有33例（10.58%）。

2.2 各年齡組VPA血藥濃度測定結(jié)果值及與年齡的相關(guān)性

根據(jù)國內(nèi)神經(jīng)內(nèi)科與兒科癲癇患者的年齡分界線和《老年人權(quán)益保障法》中老年人的年齡起點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為兒童組（≤14歲）、成人組（14～60歲）及老年組（≥60歲）三組，各年齡組VPA的血藥濃度測定結(jié)果值見表1，各年齡組血藥濃度監(jiān)測值分布情況見表2。統(tǒng)計(jì)分析表明， VPA 血藥濃度與年齡無相關(guān)性（P＞0.05）。

2.3 VPA血藥濃度與聯(lián)合用藥的關(guān)系

312例患者中，有21例患者聯(lián)合使用其它類抗癲癇藥，其中12例血藥濃度值位于治療窗內(nèi)，5例低于治療窗，見表3。VPA單用與聯(lián)用其他抗癲癇藥的血藥濃度檢測結(jié)果分布之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 VPA和劑型的關(guān)系

312例癲癇患者服用VPA口服溶液的有265例，服用VPA緩釋片的有47例?？诜芤涸谥委煷皟?nèi)的有178例，＜50 μg/mL有65例，＞100 μg/mL有22例；緩釋片在治療窗內(nèi)的有31例，＜50μg/mL有8例，＞100 μg/mL有8例。分析結(jié)果顯示，χ2=4.127，P=0.127，口服溶液和緩釋片兩種劑型與VPA血藥濃度之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 VPA血藥濃度與不良反應(yīng)的關(guān)系

本研究中，有260例患者同時進(jìn)行了肝功能檢測，ALT＞50 U/L、AST＞40 U/L視為肝功能異常，肝功能異常的總例數(shù)為33例（16.98%），其中，血藥濃度的監(jiān)測值＞100 μg/mL 15例。

3 討論

3.1 VPA血藥濃度測定結(jié)果

VPA的治療窗為50～100 μg/mL。通過312例癲癇患者的血藥濃度分布情況分析，只有207例（66.35%）患者血藥濃度位于治療窗內(nèi)。當(dāng)血藥濃度低于50 μg/mL時，可能會出現(xiàn)療效欠佳或是治療失敗的情況，而當(dāng)血藥濃度高于100 μg/mL時，則有可能發(fā)生不良反應(yīng)。VPA主要在肝臟代謝，代謝過程受細(xì)胞色素酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸影響，服藥劑量與血藥濃度相關(guān)性差，個體差異明顯[4]。因此，對于長期服用VPA的患者密切監(jiān)測血藥濃度還是極有必要的。

3.2 血藥濃度與年齡的關(guān)系

見表1與表2所示，通過對312例患者VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)，兒童組的平均血藥濃度值最低，患兒血藥濃度在有效血藥濃度范圍內(nèi)的比例亦較成年組和老年組低，只有65.85%。據(jù)有關(guān)報(bào)道，兒童組患者體內(nèi)的丙戊酸鈉代謝存在著很大的個體差異性，相同給藥劑量的丙戊酸鈉在不同年齡組的血藥濃度也往往是有區(qū)別的[5]。內(nèi)在因素可能是兒童體內(nèi)肝藥酶活性高，可以加快體內(nèi)VPA的藥物清除速率[6]，導(dǎo)致血藥濃度降低，還可能是由于個體差異性大，用藥依從性不高，甚至用藥廠家的更換導(dǎo)致用藥量的改變等一些外在因素造成的。

3.3 血藥濃度與合并用藥的關(guān)系

在監(jiān)測的312例次中，僅有21例聯(lián)合用藥。70%～80%新診斷的癲癇患者可以通過服用單一的抗癲癇藥使發(fā)作得以控制，合并用藥的種類越多，相互作用越復(fù)雜，更有可能提高不良反應(yīng)的發(fā)生幾率，對于癲癇的治療強(qiáng)調(diào)單藥治療原則[3]。合并用藥時更應(yīng)關(guān)注的是藥物的相互作用是否對機(jī)體產(chǎn)生不良的影響，根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整給藥方案、增加或減少給藥劑量等。21例聯(lián)合用藥中，9例與卡馬西平聯(lián)用，5例與苯巴比妥聯(lián)用，2例與左乙拉西坦聯(lián)用。9例與卡馬西平聯(lián)用的患者中有4例血藥濃度值＜50 μg/mL，可能因?yàn)榭R西平是肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑和底物，而VPA通過肝藥酶代謝，所以當(dāng)二者聯(lián)用時可加快VPA代謝，使其半衰期縮短，進(jìn)而導(dǎo)致血藥濃度的下降[7-9]。因此對于患者合用影響肝藥酶活性的藥物時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測血藥濃度，調(diào)整給藥劑量。此外有研究表明，碳青霉烯類抗生素和VPA合用時會影響后者的血藥濃度，使治療水平下降[10]，原因可能是碳青霉烯類抗生素抑制了小腸轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少了小腸對VPA的二次吸收等，本研究中未見臨床聯(lián)用碳青霉烯類抗生素，說明臨床對此類相互作用有較高的認(rèn)識。

表1 各年齡組VPA 血藥濃度測定結(jié)果值

表1 各年齡組VPA 血藥濃度測定結(jié)果值

組別 ＜50 μg/mL 50 ～100 μg/mL ＞100 μg/mL 平均血藥濃度（μg/mL）兒童組 33.86±11.93 69.31±12.48 111.97±15.12 65.10±25.07成人組 18.33±14.15 72.43±11.85 131.5±4.95 70.33±30.16老年組 0 56.00±7.07 113.5±19.09 84.75±35.22

表2 VPA 的血藥濃度與年齡的相關(guān)性

表3 VPA 單用與聯(lián)用其他抗癲癇藥血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

3.4 血藥濃度與劑型的關(guān)系

口服溶液和緩釋片劑型對VPA血藥濃度（P＞0.05），臨床應(yīng)根據(jù)患者的用藥依從性等具體情況選用合適劑型。但值得一提的是，單用VPA的患者中，口服溶液組低于有效血藥濃度的患者比例較高，可能是因?yàn)樘菨{的滲透壓和黏度高，使藥物在胃中的擴(kuò)散速度變慢，降低了藥物的吸收速率，也有可能是因?yàn)榭诜旱臏?zhǔn)確量不好掌握，導(dǎo)致患者服用VPA口服液時未能按照醫(yī)囑劑量服用，使血藥濃度降低；緩釋片劑組高于治療窗的比例較高，與某些報(bào)道一致[11]，原因可能為緩釋片劑組的患者大多為成人，對于成人臨床常能較準(zhǔn)確的經(jīng)驗(yàn)給藥，一般在出現(xiàn)毒副作用或達(dá)最大可耐受劑量仍不能控制發(fā)作時監(jiān)測血藥濃度，導(dǎo)致整體血藥濃度值偏高。

3.5 血藥濃度與不良反應(yīng)的關(guān)系

有研究提出，兒童對VPA耐受性較好，副作用及不良反應(yīng)很少出現(xiàn)，一般不良反應(yīng)為腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐等癥，較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝毒性，VPA血藥濃度越高，肝損害發(fā)生率越高[12]。本研究中，260例檢測肝功能的患者肝功能異常33例，各個濃度范圍患者均有出現(xiàn)，但血藥濃度高于治療窗的患者發(fā)生率最高，為45.45%，因此在使用VPA時除了進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測外也要關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生，特別是高于治療窗范圍的患者。對于兒童患者，在臨床能控制發(fā)作的基礎(chǔ)上，盡量給予較低的維持劑量，使血藥濃度控制在略高于治療窗上能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，使用VPA治療癲癇時，不可忽視血藥濃度監(jiān)測的重要性，尤其是兒童患者。VPA血藥濃度受多方面因素共同影響，個體差異大，治療過程中應(yīng)及時監(jiān)護(hù)不良反應(yīng)發(fā)生情況，根據(jù)血藥濃度及時調(diào)整給藥劑量，以提高臨床療效、降低不良反應(yīng)。