沈祖波，汪 榮，熊新發(fā)

（湖北省鄂州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 鄂州436000）

百草枯（paraquat，PQ）是我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中經(jīng)常使用的除草劑，其具有高度的致命性，急性百草枯中毒（acute paraquat poisoning，APP）后多數(shù)患者會在數(shù)天內(nèi)因多器官功能衰竭、心源性休克而死亡［1］。肺是APP損傷最為嚴(yán)重的臟器組織，早期主要表現(xiàn)為急性肺損傷反應(yīng)，隨著病情逐漸進展可發(fā)展成為肺纖維化，較多研究［2］證實，瀑布樣炎癥反應(yīng)在APP所致急性肺損傷反應(yīng)過程中起到十分重要的作用。目前臨床尚缺乏早期診斷APP和預(yù)測患者預(yù)后情況的敏感性實驗室指標(biāo)，胰石蛋白（pancreatic stone protein，PSP）是一種凝集素結(jié)合蛋白，可有效阻止胰石的形成過程，同時還可促進胰島β細胞的再生［3］。但近些年研究證實［4-5］，膿毒癥和呼吸機相關(guān)肺炎患者血清PSP表達水平顯著性升高，與機體炎癥感染反應(yīng)嚴(yán)重程度、患者病死率呈密切相關(guān)性，提示PSP在機體炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮重要的作用。因此，本研究擬探討動態(tài)監(jiān)測血清PSP水平對APP患者預(yù)后的預(yù)測價值。

材料和方法

1 一般資料

選擇湖北省鄂州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2016年2月至2018年5月期間救治的157例APP患者作為研究對象，根據(jù)PQ口服史、嘔吐物檢查、臨床癥狀及體征均已確診。其中男62例，女95例，年齡范圍為19～67歲，平均年齡為36.9±12.8歲。本研究方案已通過醫(yī)院倫理委員會審核和批準(zhǔn)。

2 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者年齡＞18歲，且＜80歲；②均為單一口服APP患者；③APP至醫(yī)院救治時間均小于12 h；④所有患者及其家屬均簽署治療同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往合并有心肝腎等臟器功能嚴(yán)重障礙者；②合并有其他農(nóng)藥中毒的患者；③機體合并有嚴(yán)重感染反應(yīng)的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤入院后1周內(nèi)死亡的患者。

3 治療及研究分組方法

所有患者入院后均予以早期催吐、洗胃、蒙脫石混懸液口服與20%甘露醇溶液灌腸交替導(dǎo)瀉等基本搶救措施處理，同時盡快實施血液灌流和血液透析，大劑量甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊療法，保護重要臟器組織功能，糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂狀態(tài)等綜合措施。根據(jù)患者28 d預(yù)后情況分為存活組（74例）和死亡組（83例）。

4 觀察指標(biāo)

分別在入院后第1、3、7d采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）檢測所有兩組患者血清PSP、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）表達水平，上述ELISA試劑盒均購自北京中山生物技術(shù)有限公司，酶聯(lián)免疫檢測儀購自上海沃元科技公司，產(chǎn)品型號為FC酶標(biāo)儀，由專人根據(jù)試劑盒說明書進行操作。

5 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究所獲得數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件進行分析，組間計量資料比較采用t檢驗，不同時間點計量資料兩兩比較采用單因素方差分析，各觀察指標(biāo)與APP患者28 d死亡事件的相關(guān)性關(guān)系采用Spearman法分析，血清PSP水平對APP患者預(yù)后的預(yù)測價值采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床資料比較

兩組患者在性別、年齡、中毒至救治時間以及APACHEⅡ評分等臨床資料方面比較無顯著性差異（P＞0.05），但死亡組患者PQ服毒量明顯高于存活組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2 兩組患者入院后不同時間點PSP、PCT、TNF-α、CRP表達水平比較

死亡組患者入院后第1、3、7 d PSP、PCT、TNF-α、CRP表達水平均明顯高于存活組（P＜0.05），入院第3 d PSP、PCT、TNF-α、CRP表達水平較入院第1d均明顯升高（P＜0.05），而入院第7d PSP、PCT、TNF-α、CRP表達水平較入院第1、3d均明顯降低（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者入院后不同時間點PSP、PCT、TNF-α、CRP表達水平比較（ng／mL，）

表2 兩組患者入院后不同時間點PSP、PCT、TNF-α、CRP表達水平比較（ng／mL，）

注：同時間點死亡組與存活組比較，*P＜0.05；同組入院第3 d與第1 d比較，＃P＜0.05；同組入院第7 d與第1 d比較，■P＜0.05；同組入院第7 d與第3 d比較，▲P＜0.05

PSP PCT入院第1d 入院第3d 入院第7d 入院第1d 入院第3d 入院第7d死亡組存活組組別 例數(shù)83 74 24.2±7.2*17.3±5.1 75.1±14.7*＃43.5±10.3 18.1±6.5*■▲12.4±4.4 0.54±0.08*0.37±0.07 1.22±0.21*＃0.87±0.15 0.44±0.07*■▲0.30±0.05 CRP入院第1d 入院第3d 入院第7d 入院第1d 入院第3d 入院第7d死亡組存活組TNF-組別 例數(shù) α 83 74 185.4±41.6*146.1±30.9 254.6±53.3*＃198.4±47.9 157.5±32.7*■▲121.7±25.4 125.7±30.2*58.3±10.1 218.9±41.4*＃89.2±20.5 99.1±28.7*■▲43.5±7.8

3 各觀察指標(biāo)與APP患者28d死亡事件的相關(guān)性分析

通過Spearman法分析發(fā)現(xiàn)，入院后第1、3、7 d血清PSP、PCT、TNF-α、CRP表達水平與APP患者28 d死亡事件均呈正相關(guān)性關(guān)系（PSP：r1＝0.512，r2＝0.627，r3＝0.781；PCT：r1＝0.402，r2＝0.478，r3＝0.513；TNF-α：r1＝0.377，r2＝0.425，r3＝0.501；CRP：r1＝0.365，r2＝0.416，r3＝0.497，P＜0.05），但血清PSP與APP患者28 d死亡事件的相關(guān)性系數(shù)更高于血清PCT、TNF-α、CRP。

4 血清PSP表達水平對患者預(yù)后的預(yù)測價值分析

采用ROC曲線方法分析血清PSP表達水平對APP患者預(yù)后的預(yù)測價值，結(jié)果顯示入院后第1、3、7d ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.72、0.77、0.82，見表3。

表3 血清PSP表達水平對患者死亡預(yù)后的預(yù)測價值分析

討 論

APP患者入院后采取早期催吐、洗胃、導(dǎo)瀉以及血液灌流、血液透析等治療可清除大部分PQ，但仍難以徹底清除干凈，從而介導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生瀑布樣炎癥反應(yīng)，進而導(dǎo)致血清PCT、TNF-α、CRP等炎癥細胞因子表達水平顯著性升高。PQ攝入量與患者最終死亡有著密切的聯(lián)系，但其容易受到嘔吐及胃內(nèi)容物的影響，預(yù)測價值相對較低，故炎性相關(guān)實驗室指標(biāo)成為目前預(yù)測APP患者預(yù)后情況的研究熱點［6］。

相關(guān)研究［7］證實，機體內(nèi)PSP可被胰蛋白酶消化和水解，進而產(chǎn)生兩條肽鏈，后者對致病細菌具有較強凝集作用。當(dāng)機體出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥感染反應(yīng)時，促炎癥細胞因子和抗炎癥細胞因子之間的平衡狀態(tài)遭到嚴(yán)重破壞，使得血清PSP表達水平明顯升高，而PSP可有效激活各種炎癥細胞和免疫防御系統(tǒng)［8］。由于PSP對炎癥反應(yīng)具有較高的敏感性，故被認(rèn)為是嚴(yán)重感染反應(yīng)早期階段對各種損傷作用的急性期反應(yīng)蛋白［9］。國內(nèi)一項前瞻性對照研究［10］發(fā)現(xiàn)，PSP與嚴(yán)重感染反應(yīng)之間存在密切的聯(lián)系，在膿毒癥危險分層以及患者預(yù)后情況預(yù)測等方面均具有較高的臨床價值。既往關(guān)于PSP的研究文獻報道主要集中在胰腺炎方面，除了胰腺其還在肝、腎、腦、肺等多個重要臟器組織中大量表達，尤其肺組織是主要表達區(qū)域［11］。由于血清PQ可特異性沉積在患者的肺組織間隙內(nèi)，通過持續(xù)誘導(dǎo)肺組織局部炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致肺組織出現(xiàn)嚴(yán)重損傷，發(fā)展至晚期階段可逐漸形成肺纖維化［12］。因此PSP可作為預(yù)測APP患者預(yù)后的實驗室指標(biāo)。本研究顯示，死亡組患者入院后第1、3、7 d PSP、PCT、TNF-α、CRP表達水平均明顯高于存活組（P＜0.05），入院第3 d PSP、PCT、TNF-α、CRP表達水平較入院第1 d均明顯升高（P＜0.05），而入院第7d PSP、PCT、TNF-α、CRP表達水平較入院第1、3 d均明顯降低（P＜0.05），此結(jié)果提示死亡組患者入院后第1 d炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度明顯高于存活組，包括PSP在內(nèi)的各種炎癥指標(biāo)均明顯升高，入院后第3 d兩組患者炎癥指標(biāo)水平均達到高峰值，入院后第7 d則明顯降低，分析原因經(jīng)過血液灌流和血液透析等綜合措施治療，機體炎癥反應(yīng)均得到明顯的緩解。

本研究通過Spearman法分析觀察指標(biāo)與APP患者28 d死亡事件的相關(guān)性關(guān)系，結(jié)果顯示入院后第1、3、7 d血清PSP、PCT、TNF-α、CRP表達水平與APP患者28 d死亡事件均呈正相關(guān)性關(guān)系（P＜0.05），但血清PSP與APP患者28 d死亡事件的相關(guān)性系數(shù)更高于血清PCT、TNF-α、CRP，此結(jié)果提示血清PSP預(yù)測APP預(yù)后的臨床價值更優(yōu)于血清PCT、TNF-α、CRP等指標(biāo)，分析原因可能是肺組織是PSP表達的主要區(qū)域，而PQ主要作用于肺組織，具有較高的敏感性，而PCT、TNF-α、CRP容易受到肺臟其他炎癥反應(yīng)的影響。此外，采用ROC曲線方法分析血清PSP表達水平對APP患者預(yù)后的預(yù)測價值，結(jié)果顯示入院后第1、3、7 d ROC AUC分別為0.72、0.77、0.82，提示動態(tài)監(jiān)測血清PSP表達水平對APP患者預(yù)后均具有較高的預(yù)測價值，與相關(guān)研究相符［13］。

綜上所述，動態(tài)監(jiān)測血清PSP水平對APP患者預(yù)后具有較高的預(yù)測價值，可作為預(yù)測APP患者預(yù)后的新型實驗室標(biāo)志物。