賀 秀, 路晨陽, 李金橋, 景 娜, 劉永銘

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院,甘肅 蘭州730000)

心力衰竭是冠心病發(fā)生發(fā)展的終末階段,與冠狀動(dòng)脈狹窄、炎癥、心肌供血不足、栓塞、心排量減少等有關(guān),慢性心力衰竭是其最常見的類型,全國(guó)因其死亡的患者約占心血管疾病總死亡率的41%［1-2］。其中,冠心病心力衰竭患者長(zhǎng)期應(yīng)用強(qiáng)心劑、利尿劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑來進(jìn)行治療,大多會(huì)產(chǎn)生耐藥性及毒副作用,病死率雖有所下降,但首診后5 年內(nèi)病死率仍高達(dá)50%［3］。

近年來,中藥通心絡(luò)膠囊在冠心病心力衰竭臨床治療上應(yīng)用廣泛,陳慶軍［4］等發(fā)現(xiàn)該制劑療效理想,不良反應(yīng)少,但目前尚無其療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此,本研究對(duì)通心絡(luò)膠囊治療冠心病心力衰竭進(jìn)行Meta 分析,從而為相關(guān)臨床研究提供證據(jù),使中藥在臨床上能得到更好的推廣應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 冠心病心力衰竭患者,包括缺血性心肌病、陳舊性心肌梗死。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組為常規(guī)治療,包括利尿劑、強(qiáng)心劑、醛固酮受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、硝酸甘油、美托洛爾；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上,加用通心絡(luò)膠囊。

1.1.4 指標(biāo)檢測(cè) 包括臨床有效率(臨床癥狀或心功能是否改善,心功能按紐約NYHA 進(jìn)行分級(jí))、射血分?jǐn)?shù)、心排出量、心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 未使用常規(guī)治療； (2) 排除急性冠脈綜合征； (3) 無法獲取全文； (4) 未提供相關(guān)觀察指標(biāo)； (5) 重復(fù)發(fā)表(選取發(fā)表年限最新者)。

1.3 檢索策略 檢索外文數(shù)據(jù)庫(Pubmed、The Cochrane library、 Web of Science)、 中 文 數(shù) 據(jù) 庫(維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)期刊網(wǎng)、萬方),時(shí)間從建庫至2018 年2 月28 日,中文檢索關(guān)鍵詞為通心絡(luò)、心衰、心力衰竭,英文檢索關(guān)鍵詞為heart failure、cardiac failure、Tongxinluo。

1.4 文獻(xiàn)篩選 由2 位研究人員分別按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),當(dāng)意見不一致時(shí)通過第3 位研究人員解決。首先,將檢索題錄導(dǎo)入EndNote 系統(tǒng)進(jìn)行查重,排除重復(fù)文獻(xiàn),然后閱讀題目和摘要排除無關(guān)文獻(xiàn),最后下載全文,逐篇閱讀,確定最終的納入文獻(xiàn)。

1.5 資料提取及質(zhì)量評(píng)估 由2 位研究人員獨(dú)立提取資料并交叉核對(duì),如意見不一致時(shí)通過第3 位研究人員解決,提取內(nèi)容包括患者姓名、發(fā)表時(shí)間、樣本量、治療措施、療程、觀察指標(biāo)。然后,通過Cochrane5.1.0 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過Revman 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析,計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR) 或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR),計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD),計(jì)數(shù)資料與計(jì)量資料均以95%可信區(qū)間(CI) 表示。首先,采用卡方檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,同時(shí)以I2判斷異質(zhì)性,若各項(xiàng)研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型；若有,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型,再進(jìn)行漏斗圖分析,以判斷納入研究是否存在潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選 按照檢索策略,初步檢出文獻(xiàn)2 345 篇,通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要和全文,最終納入17 篇,均為中文。流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程Fig.1 Literature retrieval and screening process

2.2 納入研究基本特征 17 項(xiàng)研究中冠心病心力衰竭患者有1 752 例,其中觀察組865 例,對(duì)照組887 例,治療措施包括藥物劑量及次數(shù),檢測(cè)指標(biāo)包括射血分?jǐn)?shù)、心排出量、臨床有效率、心絞痛發(fā)作次數(shù)、 硝酸甘油用量、 不良反應(yīng)發(fā)生率。 見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 6 項(xiàng)研究［5-10］描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法,其余11 項(xiàng)未描述；所有研究均未提到是否采用盲法和分配隱藏,均無退出或失訪人員,不存在不完整資料偏倚的可能,均描述了各組基線情況。見圖2。

2.4 Meta 分析

2.4.1 臨床有效率 有16 項(xiàng)研究［4-8,10-20］報(bào)道了臨床有效率,由于各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性(P ＝1.00,I2＝0),故采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果見圖3, 可知觀察組臨床有效率顯著高于對(duì)照組(OR＝4.28,95%CI 3.04～6.01,P＜0.000 01)。

2.4.2 射血分?jǐn)?shù) 13 項(xiàng)研究［4-13,16-18］報(bào)道了射血分?jǐn)?shù), 由于各項(xiàng)研究之間有明顯異質(zhì)性(P ＜0.000 01,I2＝98%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果見圖4, 可知觀察組射血分?jǐn)?shù)顯著高于對(duì)照組(WMD ＝3.14,95%CI 1.10 ～5.18, P ＝0.003)。為了減小異質(zhì)性,又采用了敏感性分析,剔除史學(xué)穎2016［9］、張明偉2017［7］、李繼良2015［13］、樊琳2015［5］、蔡尚清2013［18］、陳慶軍2017［4］后,各項(xiàng)研究之間有有同質(zhì)性(P ＝0.12,I2＝40%),故采用固定效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)結(jié)果不變(WMD ＝6.64,95%CI 5.97～7.31,P＜0.000 01)。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

注：①為射血分?jǐn)?shù),②為心排出量,③為臨床有效率,④為硝酸甘油用量,⑤為心絞痛發(fā)作次數(shù),⑥為不良反應(yīng)發(fā)生率

第一作者 發(fā)年表 份病例例數(shù)/觀察例組/對(duì)照例組/觀察組平 均年齡/歲對(duì)照組 治療措施 療程 觀察指標(biāo)張莉［10］ 2014 162 70 92 66.7±9.3 65.6±8.3 4 粒/次,3 次/d 6 個(gè)月 ①②③④⑤史學(xué)穎［9］ 2016 120 60 60 63.5±14.2 69.4±9.7 3 粒/次,3 次/d 8 周 ①②吳政洪［8］ 2015 118 59 59 61±9 63±9 4 粒/次,3 次/d 6 個(gè)月 ①②③⑥樸紅蓮［11］ 2013 84 42 42 61.35±12.82 60.66±13.54 0.26 g/粒,4 粒/次,3 次/d 6 個(gè)月 ①②③④⑤張華［12］ 2013 96 48 48 43～79 43～79 4 粒/次,3 次/d 6 個(gè)月 ①②③④⑤李繼良［13］ 2015 100 50 50 62.8±3.9 64.6±3.4 1.04 g/次,3 次/d — ①②③鐘王杰［14］ 2016 100 50 50 59.6±2.7 58.9±3.2 4 粒/次,3 次/d 6 個(gè)月 ①②③⑥趙師墨［15］ 2013 40 20 20 40～70 40～70 4 粒/次,3 次/d 6 個(gè)月 ③秦亞妮［16］ 2014 90 45 45 54～78 54～78 0.26 g/粒,4 粒/次,3 次/d 6 個(gè)月 ①②③④⑤張明偉［7］ 2017 160 80 80 67.12±2.63 67.17±2.61 3 粒/次,3 次/d 4 周 ①②③⑥俞海峰［6］ 2014 190 95 95 65.5±3.2 64.5±3.2 3 粒/次,3 次/d 24 周 ①②③⑥謝中華［17］ 2014 90 45 45 63±4 61±4 4 粒/次,3 次/d 6 個(gè)月 ①②③④⑤⑥樊琳［5］ 2015 96 48 48 64.2±3.3 63.7±3.1 1.04 g/次,3 次/d 6 個(gè)月 ①②③陳慶軍［4］ 2017 114 57 57 65.2±8.7 63.5±6.9 2～4 粒/次,3 次/d 1 個(gè)月 ①②③蔡尚清［18］ 2013 80 40 40 60.2±4.5 60.2±4.5 1.04 g/次,3 次/d 6 個(gè)月 ①②③楊四春［19］ 2013 60 30 30 54～78 54～78 4 粒/次,3 次/d 6 個(gè)月 ③⑥阿達(dá)來提·卡迪爾［20］ 2013 52 26 26 63±2.7 66±2.4 4 粒/次,3 次/d 6 個(gè)月 ③

圖2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)Fig.2 Quality evaluation of included studies

圖3 臨床有效率Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of clinical efficacy rates

圖4 射血分?jǐn)?shù)Meta 分析Fig.4 Meta-analysis of ejection fractions

2.4.3 心排出量 12 項(xiàng)研究［5-13,16-18］報(bào)道了心排出量, 由于各項(xiàng)研究之間有明顯異質(zhì)性 (P ＜0.000 01,I2＝97%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果見圖5, 可知觀察組心排出量顯著高于對(duì)照組(WMD＝0.38,95%CI 0.07 ～0.69,P ＝0.02)。為了減小異質(zhì)性,又采用了敏感性分析,剔除俞海峰2014［6］、史學(xué) 穎2016［9］、李 繼 良2015［13］、 樊 琳2015［5］、蔡尚清2013［18］后,各項(xiàng)研究之間有同質(zhì)性(P ＝0.22,I2＝28%),故采用固定效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)結(jié)果不變(WMD ＝0.40,95%CI 0.32 ～0.47,P＜0.000 01)。

圖5 心排出量Meta 分析Fig.5 Meta-analysis of cardiac outputs

2.4.4 硝酸甘油用量 4 項(xiàng)研究［10-12,16］報(bào)道了硝酸甘油用量,由于各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性(P ＝0.99,I2＝0),故采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果見圖6,可知觀察組硝酸甘油用量顯著低于對(duì)照組(WMD ＝-1.38, 95%CI -1.59 ～-1.17, P ＜0.000 01)。

圖6 硝酸甘油用量Meta 分析Fig.6 Meta-analysis of nitroglycerin consumption

2.4.5 心絞痛發(fā)作次數(shù) 5 項(xiàng)研究［10-12,16-17］報(bào)道了心絞痛發(fā)作次數(shù),由于各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性(P ＝1.00,I2＝0),故采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果見圖7,可知觀察組心絞痛發(fā)作次數(shù)顯著低于對(duì)照組(WMD ＝-1.20,95%CI-1.37 ～-1.02,P＜0.000 01)。

圖7 心絞痛發(fā)作次數(shù)Meta 分析Fig.7 Meta-analysis of angina pectoris attack times

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 6 項(xiàng)研究［6-8,14,17,19］報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率,由于各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性(P ＝0.97,I2＝0),故采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果見圖8,可知觀察組、對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (RR ＝0.01,95%CI-0.02 ～0.04,P ＝0.72)。

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta 分析Fig.8 Meta-analysis of occurrence rates of adverse reactions

2.4.7 發(fā)表偏倚分析 對(duì)臨床有效率行漏斗圖分析,結(jié)果見圖9,可知結(jié)果大致呈對(duì)稱分布,表明納入研究發(fā)表偏倚不明顯。

圖9 臨床有效率漏斗圖Fig.9 Funnel plot for clinical efficacy rates

3 討論

冠心病心力衰竭可表現(xiàn)為積聚、喘證、胸痹、痰飲等癥狀,其發(fā)病機(jī)制以氣虛為本,水濕痰濁為標(biāo),可涉及到多個(gè)臟器 (如心、 脾、 腎等)［21］。吳以嶺院士研制的通心絡(luò)膠囊是由人參、全蝎、蜈蚣、赤芍、蟬蛻、水蛭、冰片、土鱉蟲、降香等藥材組成的中藥復(fù)方制劑,其中人參、水蛭、蜈蚣共奏化瘀通絡(luò)之功效,蜈蚣、蟬蛻、全蝎共奏通絡(luò)止痙之功效,土鱉蟲、赤芍、水蛭共奏行瘀止痛、降脂抗凝之功效,降香、冰片共奏通竅之功效,諸藥配伍,具有益氣活血、通絡(luò)止痛作用［22］,能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)、梗死區(qū)毛細(xì)血管新生,抑制心室重構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡、平滑肌增殖、炎癥因子表達(dá)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活,減輕心肌再灌注損傷,抗氧化、抗血栓、抗血小板聚集,調(diào)控脂質(zhì)代謝,穩(wěn)定易損斑塊等作用［23］,而且王天云等［24］證實(shí)它在治療冠心病心力衰竭過程中無明顯毒副作用,并可標(biāo)本兼治。

本研究發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)膠囊聯(lián)合常規(guī)治療較單用常規(guī)治療可明顯改善臨床癥狀,使左室射血分?jǐn)?shù)、心排出量增加,心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量減少,并且不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯變化。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,各項(xiàng)研究之間射血分?jǐn)?shù)、心排出量存在明顯異質(zhì)性,為了減小異質(zhì)性,又采用敏感性分析,剔除史學(xué)穎［9］后具有同質(zhì)性,在探討異質(zhì)性來源時(shí)未發(fā)現(xiàn)樣本量、隨訪時(shí)間、發(fā)表年份、膠囊劑量、用法的明顯影響,故推測(cè)常規(guī)治療中藥物劑量、使用方法可能為異質(zhì)性的來源,同時(shí)剔除后所得結(jié)果與Meta 分析一致,表明通心絡(luò)膠囊可改善患者臨床癥狀及心功能。呂維珍等［25］證實(shí)通心絡(luò)膠囊治療冠心病心力衰竭時(shí)能使患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量減少,它和美托洛爾聯(lián)用后具有協(xié)同抗心肌缺血的作用,同時(shí)也能改善心功能,安全有效；朱培林等［26］報(bào)道通心絡(luò)膠囊治療冠心病心力衰竭時(shí)可充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì),減少美托洛爾用量,達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。

然而,本研究結(jié)果存在以下局限性： (1) 納入的17 項(xiàng)研究中僅6 項(xiàng)描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法,并且所有研究均未提到是否采用盲法和分配隱藏,影響結(jié)果真實(shí)性；(2) 研究雖納入1 752 例患者,但樣本量均為40 ～190 例的小樣本或次大樣本,尚不能有效分析其發(fā)表偏倚； (3) 納入研究均為中文文獻(xiàn),可能造成發(fā)表偏倚； (4) 觀察組、對(duì)照組都使用常規(guī)治療,其所用藥物劑量、用藥次數(shù)、用藥時(shí)間不同均可影響結(jié)果真實(shí)性。因此,今后仍需要大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),對(duì)通心絡(luò)膠囊治療冠心病心力衰竭的療效及安全性進(jìn)一步加以證實(shí),并采用正確的隨機(jī)分組方法、盲法、分配隱藏法,對(duì)藥物劑量、用法、隨訪時(shí)間、不良反應(yīng)作詳細(xì)報(bào)道。