黃強(qiáng) 韓強(qiáng)

【摘要】 目的：探討胰激肽原酶聯(lián)合舒洛地特治療糖尿病腎病（DN）的效果，分析患者氧化炎癥狀態(tài)、足細(xì)胞損傷程度的變化。方法：選取2016年8月-2018年8月在本院接受治療的DN患者96例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=48，接受常規(guī)+胰激肽原酶治療）、研究組（n=48，接受常規(guī)+胰激肽原酶+舒洛地特治療）。對(duì)比兩組近期療效、血清氧化應(yīng)激指標(biāo)及炎癥指標(biāo)含量、尿液足細(xì)胞損傷指標(biāo)（Podocin、Nephrin、Mindin）水平的差異。結(jié)果：治療后，研究組治療總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）;血清中高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物（AOPPs）、白介素-1（IL-1）、白介素-18（IL-18）含量均低于對(duì)照組（P<0.05），超氧化物歧化酶（SOD）含量高于對(duì)照組（P<0.05）;尿液中Podocin、Nephrin、Mindin水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：胰激肽原酶聯(lián)合舒洛地特用于DN治療，有助于提升療效并減輕機(jī)體氧化炎癥及足細(xì)胞損傷。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎病; 胰激肽原酶; 舒洛地特; 氧化應(yīng)激; 炎癥反應(yīng); 足細(xì)胞損傷

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Pancreatic Kallikrein combined with Sulodexide in the treatment of diabetic nephropathy（DN），and analyze the changes of oxidative inflammation and podocyte damage.Method：96 cases of DN patients from August 2016 to August 2018 were divided into control group（n=48，routine treatment + Pancreatic Kallikrein therapy），research group（n=48，routine treatment + Pancreatic Kallikrein + Sulodexide therapy）by random number table method.The short-term efficacy，serum contents of oxidative stress indicators and inflammatory indicators，indicators of urinary podocyte injury were compared between two groups.Result：After treatment，the total effective rate of the research group group was higher than that in control group（P<0.05），serum contents of advanced oxidative protein products（AOPPs），interleukin-1（IL-1），interleukin-18（IL-18）of the research group were lower than those in control group（P<0.05），content of superoxide dismutase（SOD）of the research group was higher than that in control group（P<0.05），levels of Podocin，Nephrin and Mindin in urine of the research group were lower than those in control group（P<0.05）.Conclusion：Pancreatic Kallikrein combined with Sulodexide in the treatment of DN can improve the therapeutic effect and reduce oxidative inflammation and podocyte injury.

【Key words】 Diabetic nephropathy; Pancreatic Kallikrein; Sulodexide; Oxidative stress; Inflammatory reaction; Podocyte injuryFirst-authors address：Affiliated Xiaolan Hospital of Southern Medical University，Zhongshan 528415，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.017

糖尿病腎病（DN）是國(guó)內(nèi)終末期腎病的第二位病因，存在復(fù)雜的代謝異常、治療難度較其他腎病更大[1-2]。胰激肽原酶是具有擴(kuò)張血管、改善血液循環(huán)和微循環(huán)等作用的蛋白水解酶，已經(jīng)被證實(shí)可優(yōu)化DN患者病情[3]。舒洛地特是劑量依賴性的抗血栓藥物，通過(guò)抑制活化X因子發(fā)揮作用，已經(jīng)在原發(fā)性腎小球腎炎、IgA腎病等腎臟疾患的治療中獲得成功應(yīng)用，推測(cè)其可能在DN的病情優(yōu)化中也能發(fā)揮積極作用[4-5]。文中將舒洛地特聯(lián)合胰激肽原酶用于DN患者的治療，探討其應(yīng)用價(jià)值及安全性等問(wèn)題，為后續(xù)同類患者的治療方案選擇提供新思路?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月-2018年8月在本院接受治療的DN患者96例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組制定的《糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014年版）》中對(duì)DN的診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）首次確診DN并接受治療;（3）認(rèn)知功能正常，能完成治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腎結(jié)石、腎小球腎炎、腎病綜合征、腎癌等腎病原發(fā)疾病;（2）合并甲亢、甲減、嗜鉻細(xì)胞瘤等內(nèi)分泌疾病;（3）胰激肽原酶和/或舒洛地特過(guò)敏反應(yīng);（4）合并肺炎等活動(dòng)性感染。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、研究組，各48例?；颊呔橥獠⒑炇鹬橥鈺?，研究過(guò)程中無(wú)病例脫落。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 兩組均采用臨床DN常規(guī)治療方案，包括合理飲食、調(diào)控血糖、控制血壓等。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入胰激肽原酶治療。注射用胰激肽原酶（生產(chǎn)廠家：常州千紅生化制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20023177，規(guī)格：40 U）肌肉注射，40 U/次，1次/d，持續(xù)治療3個(gè)月后評(píng)估療效。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加入舒洛地特治療：舒洛地特膠囊（生產(chǎn)廠家：ALFA WASSERMANN S.p.A.，注冊(cè)證號(hào)H20140120，規(guī)格：250 LSU）口服，250 LSU/次，2次/d，持續(xù)口服3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 治療3個(gè)月后根據(jù)腎功能的改變情況判定療效，顯效：臨床癥狀基本消失，尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平下降幅度>50%，尿蛋白排泄率（UAER）下降幅度>60%。有效：臨床癥狀較治療前減輕，BUN、Scr、UAER水平下降幅度>30%。無(wú)效：臨床癥狀及各項(xiàng)腎功能指標(biāo)水平較治療前無(wú)明顯改善甚至加重。治療總有效=顯效+有效。觀察兩組血清病情相關(guān)指標(biāo)，治療前后，于空腹?fàn)顟B(tài)下采集兩組患者的外周靜脈血標(biāo)本并獲取上層血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定氧化應(yīng)激指標(biāo)：高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物（AOPPs）、超氧化物歧化酶（SOD）;炎癥指標(biāo)：白介素-1（IL-1）、白介素-18（IL-18）。留取兩組患者的清晨中段尿25 mL，經(jīng)500 r/min離心后棄上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定尿沉渣中Podocin、Nephrin、Mindin的排泄?jié)舛取Ｓ^察兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)。持續(xù)治療期間，記錄兩組患者惡心嘔吐、腹瀉便秘、心律失常、胸悶氣促、肝功能損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組，男27例、女21例，年齡47～72周歲，平均（54.98±7.12）周歲，糖尿病病程（10.38±1.74）年，DN分級(jí)：Ⅰ級(jí)9例、Ⅱ級(jí)21例、Ⅲ級(jí)18例、Ⅳ級(jí)0例;研究組中男28例、女20例，年齡45～74周歲，平均（55.03±6.59）周歲，糖尿病病程（10.51±1.69）年，DN分級(jí)：Ⅰ級(jí)8例、Ⅱ級(jí)20例、Ⅲ級(jí)20例、Ⅳ級(jí)0例。兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程、DN分級(jí)分布等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療總有效率比較 研究組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后氧化炎癥狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前血清中AOPPs、SOD、IL-1、IL-18含量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組AOPPs、IL-1、IL-18含量均低于治療前，SOD的含量高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組治療后血清中上述指標(biāo)含量變化幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后足細(xì)胞損傷相關(guān)指標(biāo)含量的比較 兩組治療前尿沉渣中Podocin、Nephrin、Mindin水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后上述指標(biāo)的水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組治療后尿沉渣中上述指標(biāo)的水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)比較 治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)1例（2.08%）腹瀉便秘;研究組出現(xiàn)1例（2.08%）惡心嘔吐、2例（4.17%）腹瀉便秘。兩組均無(wú)心律失常、胸悶氣促、肝功能損傷發(fā)生。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.043、P=0.307）。

3 討論

胰激肽原酶在臨床DN患者中的應(yīng)用已經(jīng)較多，通過(guò)將激肽原降解為激肽而發(fā)揮擴(kuò)血管作用，增加腎臟血流量并優(yōu)化腎功能[6-8]。舒洛地特是一種葡糖胺聚糖，通過(guò)抑制凝血因子活化而發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓作用，此外該藥還可以抑制血小板聚集并激活纖溶系統(tǒng)、保存血管壁上的負(fù)電荷并維持血管壁選擇性通透性、避免高分子蛋白滲漏并最終減輕蛋白尿現(xiàn)象[9-10]。本研究將舒洛地特加入DN患者的整體治療方案中，持續(xù)治療3個(gè)月后研究組患者的治療有效率達(dá)100%，明顯高于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明胰激肽原酶聯(lián)合舒洛地特有助于提升DN患者的整體治療效果。

氧化應(yīng)激及炎癥均在DN發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色，糖尿病高血糖狀態(tài)下葡萄糖自身氧化作用增強(qiáng)，多元醇通路活性增強(qiáng)、還原型谷胱甘肽被大量消耗并削弱ROS清除系統(tǒng)功能，最終導(dǎo)致體內(nèi)ROS蓄積[11-12]。ROS還可使腎小球通透性增加、血漿蛋白易透過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞并沉積于腎小球基底膜中使其厚度增加[13-14]。IL-1、IL-18是與DN相關(guān)的致炎因子，可傳遞或者反饋信號(hào)、通過(guò)刺激前列腺素E2表盒合成而改變腎小球血流動(dòng)力學(xué)、促使DN形成及病情進(jìn)展[15-17]。本文研究組治療后AOPPs、IL-1、IL-18含量較低，SOD含量較高，說(shuō)明舒洛地特加入整體治療可有效減輕DN患者的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，這可能是其提升DN治療效果的具體途徑。