嚴(yán)劼 李妍 胡竹林

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)也稱Graves眼病，是Graves病最常見的甲狀腺外表現(xiàn)[1]，大約50%的自身免疫性甲狀腺疾病患者合并TAO，其中又有10%～20%的患者產(chǎn)生嚴(yán)重的眼眶炎癥、眼眶充血、復(fù)視及視神經(jīng)壓迫[2]。TAO的主要臨床特征包括眶周水腫、眼瞼退縮、眼突斜視、暴露性角膜炎及視神經(jīng)壓迫癥狀，同時(shí)，該病還影響患者的美觀[3]。TAO的治療原則是根據(jù)病情的嚴(yán)重程度，選擇不同的治療方法，對(duì)視力受到威脅的患者甚至要實(shí)施眼眶減壓手術(shù)以盡快減輕病情的進(jìn)展[4-5]。但是如何治療中、重度TAO依然是一個(gè)難題，治療結(jié)果往往不盡如人意[6]。因此我們對(duì)不同病情分級(jí)、不同狀況的TAO患者實(shí)施不同的治療手段，比較治療效果，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年5月至2018年4月在云南省第二人民醫(yī)院眼科接受治療的TAO患者共36例(72眼)，其中男16例，女20例，年齡21～70(47.6±12.1)歲；漢族30例，少數(shù)民族6例。有吸煙史者23例，有被動(dòng)吸煙史者13例。曾接受131I治療甲亢者16例。

1.2 分組采用左、右眼單獨(dú)入組的方法，根據(jù)GO 歐洲研究組對(duì)TAO的嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)[7]。手術(shù)組11例15眼為中重度已經(jīng)或即將出現(xiàn)視神經(jīng)壓迫與角膜受損的患者，給予手術(shù)+全身激素治療；球旁組17例26眼為中度伴有血糖或肝腎功能異常的患者，給予球旁局部激素注射治療；激素組18例31眼為中度無視力威脅伴血糖或肝腎功能異常的患者，給予全身激素治療。如某患者因肝、腎功能異常，左眼給予球旁局部激素注射，肝、腎功能正常后，給予全身激素治療，在全身激素治療前記錄左眼指標(biāo)，將左眼納入球旁組；將右眼納入激素組，隨訪記錄右眼指標(biāo)。單眼進(jìn)行手術(shù)+全身激素治療的納入手術(shù)組，未行手術(shù)治療的另一眼納入激素組。

1.3 觀察指標(biāo)葡萄糖、總膽紅素、谷氨酸-丙氨酸氨基移換酶、谷氨酸-草氨酸氨基移換酶、血清肌酐、尿素氮、視力、眼球突出度和臨床活動(dòng)性評(píng)分(clinical activity score,CAS)。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為視力、眼球突出度和CAS。視力采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表，距離患者5 m處測(cè)量患者單眼視力。眼球突出度采用Hertel氏眼球突出度計(jì)檢查，將眼球突出度計(jì)平放在兩眼前，將兩側(cè)的小凹固定在兩顳側(cè)眶緣最低處，令患者兩眼直視前方，觀察眼球突出度計(jì)上反射鏡里角膜頂點(diǎn)影像的位置，相當(dāng)于第二反射鏡中尺度上的數(shù)值，即為眼球突出度的數(shù)值。同時(shí)記錄兩顳側(cè)眶緣間的距離，作為下次復(fù)查的依據(jù)。眼球突出度以mm為單位。CAS包含以下幾項(xiàng)：(1)眼瞼水腫；(2)淚阜腫脹；(3)自發(fā)性球后疼痛；(4)結(jié)膜充血；(5)眼球運(yùn)動(dòng)疼痛；(6)眼瞼紅斑；(7)結(jié)膜水腫，每項(xiàng)1分，滿分為7分，評(píng)分越高表明活動(dòng)度越高[7]。以上三項(xiàng)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 療效評(píng)價(jià)表

1.4 治療方法(1)球旁局部激素注射：曲安奈德注射液30 mg與200 g·L-1利多卡因注射液0.5 mL充分混合后，用5 mL注射器沿患者眼眶下緣中外三分之一處進(jìn)針2 cm注射。(2)全身激素治療：地塞米松注射液靜脈滴注，起始為每日10 mg，每日1次，每2日減量1次，每次減量二分之一，減至每日2.5 mg后維持2 d，改為地塞米松片口服0.75 mg，每日2次，維持1周后減量為0.75 mg，每日1次，維持1周停藥。環(huán)孢素口服50 mg，每日2次，1周后減量為25 mg，每日2次，1周后減量為25 mg，每日1次，維持2周后停藥。(3)內(nèi)外側(cè)眶減壓手術(shù)：患者全麻后，切開內(nèi)外眥皮膚，暴露眶內(nèi)外壁，鋸開眶外壁磨鉆研磨至硬腦膜，骨鑿鑿開上頜竇與篩竇并用咬骨鉗擴(kuò)大骨孔，距骨膜下4 mm“T”形切開骨膜，分離眶內(nèi)脂肪并切除骨膜及部分眶內(nèi)脂肪組織，降低眶壓，并矯正眼球突出度。

2 結(jié)果

2.1 視力改善情況治療前、治療后視力見表2，手術(shù)組和激素組治療后視力與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，球旁組治療后與治療前比較視力有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.969，P<0.05)。視力改善有效率見表3，手術(shù)組、球旁組和激素組視力改善有效率分別為60.0%、57.6%、41.9%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 眼球突出度改善情況治療前與治療后眼球突出度見表4，治療后三組眼球突出度均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，其中手術(shù)組最為顯著。眼球突出度降低有效率見表5，手術(shù)組、球旁組和激素組有效率分別為100.0%、65.3%和3.2%。手術(shù)組與球旁組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.374)，手術(shù)組與激素組比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，球旁組與激素組比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

表2 各組治療前與治療后視力測(cè)量比較

表3 各組治療后視力改善有效率比較 (眼)

表4 各組治療前與治療后眼球突出度比較

表5 各組治療后眼球突出度改善有效率比較 (眼)

注：a：手術(shù)組與球旁組比較；b：球旁組與激素組比較；c：手術(shù)組與激素組比較

2.3 CAS評(píng)分改善情況治療前、治療后CAS評(píng)分見表6，三組治療后CAS評(píng)分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組間改善程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CAS評(píng)分降低有效率見表7，手術(shù)組、球旁組和激素組有效率分別為66.7%、69.2%和58.0%，三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表6 各組治療前與治療后CAS評(píng)分比較

表7 各組治療后CAS評(píng)分改善有效率比較 (眼)

3 討論

TAO主要發(fā)生于Graves病，是甲狀腺學(xué)科研究中現(xiàn)存的難點(diǎn)之一，該病主要原因是由于甲狀腺與周圍淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生促甲狀腺激素受體抗體所產(chǎn)生的一種自身免疫性疾病，其中5%的Graves病患者合并中重度的TAO[8]。目前針對(duì)中重度TAO治療主要采用手術(shù)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療[4，7-9]。

本研究顯示，TAO發(fā)病率女性高于男性，與Lim等[10]的研究一致。Prummel等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙是產(chǎn)生TAO的危險(xiǎn)因素之一。本研究中超過一半的患者曾有10 a以上的吸煙史，且有60%患者長期處于被動(dòng)吸煙的環(huán)境。本研究結(jié)果表明，手術(shù)加全身激素治療、球旁局部激素注射激素、全身激素治療均改善了患者的眼球突出度，其中手術(shù)加全身激素治療對(duì)患者的眼球突出度改善效果最顯著，治療效果超過了既往文獻(xiàn)的報(bào)道[5，12]，這可能是因?yàn)楸狙芯恐惺中g(shù)患者的病例數(shù)相對(duì)過少產(chǎn)生偏倚所導(dǎo)致。球旁局部激素注射改善了患者的視力(P<0.05)，而手術(shù)加全身激素治療以及全身激素治療對(duì)于患者視力無改善(P>0.05)，與Cubuk等[13]和Wakelkam等[14]的研究不一致，原因可能是本研究在入組視神經(jīng)壓迫患者的同時(shí)也入組了暴露性角膜病變的患者，角膜損傷后會(huì)形成角膜白斑影響視力，所以還需要更多深入的研究探討眼眶減壓手術(shù)對(duì)TAO暴露性角膜病變患者視力的改善情況。雖然手術(shù)組與球旁組對(duì)眼突改善有效率分別為100.0%、65.3%，且二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但這兩組對(duì)眼突的改善有效率明顯優(yōu)于激素組(P<0.001)，與Hamed-Azzam等[15]的球旁局部激素注射降低眼外直肌的厚度從而降低眼球突出度的研究結(jié)論相符。另外，與歐洲甲狀腺專家組的指南[7]推薦的甲潑尼龍長期全身激素沖擊治療不同，本研究中給予患者的全身激素沖擊治療為1周以內(nèi)的短期靜脈注射大劑量地塞米松沖擊治療，之后改為口服激素繼續(xù)治療，所以可能是激素使用方法的差異造成了全身激素治療有效率低及治療后視力無改善的結(jié)果。還可能是因?yàn)榍蚺越M直接將激素注射到球旁的肌肉及組織中，而激素組需要經(jīng)過血液循環(huán)后才到達(dá)球旁組織及肌肉，導(dǎo)致前者眼眶周圍局部藥物濃度高于后者，故球旁局部激素注射組對(duì)眼突度的療效高于全身激素組，但尚需更多的研究來佐證這些觀點(diǎn)。

三組治療都有效地改善了患者的CAS評(píng)分(P<0.05)，且三組治療對(duì)CAS評(píng)分的改善率相近(P>0.05)，這是因?yàn)槿M治療中都使用了糖皮質(zhì)激素。激素作為治療TAO的一線藥物[4，7]，對(duì)眼眶部炎癥反應(yīng)有明顯的抑制作用[16]，其通過干預(yù)T細(xì)胞與B細(xì)胞功能，減少單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的聚集，抑制免疫活性細(xì)胞功能[17]，還能抑制炎癥介質(zhì)(細(xì)胞因子以及前列腺素)的釋放，并且減少眼眶成纖維細(xì)胞聚集以及氨基葡萄糖的產(chǎn)生和釋放，從而減輕炎癥并抑制免疫[18]。本研究中球旁激素治療對(duì)視力的改善與Bordaberry等[19]的研究結(jié)果相似。

本文的不足在于本研究為回顧性隊(duì)列研究，各種各樣的因素導(dǎo)致了不可避免的偏倚?？傊?，對(duì)于需要降低眼球突出度且需要改善外觀的患者，手術(shù)加全身激素治療是首選。對(duì)于暫無手術(shù)指征的患者，應(yīng)選用球旁局部激素注射，因?yàn)榍蚺跃植考に刈⑸涓影踩玔20]。但是還需要更多前瞻性臨床隨機(jī)分組試驗(yàn)來比較球旁局部激素注射治療、長期激素治療、短期激素沖擊治療三者間的優(yōu)劣。