周超寧 黨小利 陳軍 谷有全 劉琦 王天紅 陳小明

(蘭州大學(xué) 1第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000;2第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；3第一醫(yī)院康復(fù)科)

帕金森病(PD)是一種常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要臨床特征為運動遲緩、肌強直、姿勢平衡障礙和靜止性震顫等。PD發(fā)病率通常在10～50/(10萬人·年)，患病率為100～300/10萬人〔1〕。與普通人相比，PD患者的全國死亡率增加了2.22倍〔2〕。然而，由于人口普遍老齡化，PD患者數(shù)量預(yù)計到2030年將翻一倍〔3〕。目前，PD已嚴重影響中老年人生存及生活質(zhì)量。近年研究顯示，血尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)水平可能與PD有一定相關(guān)性，Vieru等〔4〕發(fā)現(xiàn)PD患者血清UA濃度顯著低于健康對照組。Ataie等〔5〕發(fā)現(xiàn)Hcy可能是PD的危險因素，但UA、Hcy與PD合并認知障礙的關(guān)系研究不多。本研究旨在探討PD患者UA、Hcy水平與認知障礙的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年3月至2018年3月蘭州大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的120例PD患者(PD組)，其中男64例，女56例，年齡58～80〔平均(65.08±5.42)〕歲。入組患者均符合英國帕金森協(xié)會帕金森病診斷標準〔6〕。排除標準：PD綜合征及PD疊加綜合征者，患有痛風(fēng)、惡性腫瘤、腎臟疾病、甲狀腺疾病、代謝性疾病、腎功能嚴重異常者，近期服用維生素B12、維生素B6、葉酸及影響UA、Hcy代謝藥物者。選取60例健康體檢者為對照組，男32例，女28例，年齡55～79〔平均(63.78±5.62)〕歲。兩組性別、年齡、體重指數(shù)、教育程度方面相匹配。本研究通過蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準，研究對象均知情并簽署知情同意書。

1.2 血UA、Hcy水平的測定 受試者晨起空腹進行靜脈采血，采用全自動生化分析儀測定血清UA、Hcy。

1.3 認知功能評定方法 采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)對PD患者進行評分。認知障礙評定標準：受教育年限0年者>13分，<7年者>19分，≥7年者>24分。經(jīng)測評，伴認知功能障礙50例，無認知功能障礙70例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、單因素方差分析、二元多因素Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 PD組與對照組UA、Hcy水平比較 PD組UA水平明顯低于對照組(P<0.05)，Hcy水平明顯高于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 PD組與對照組血UA、Hcy水平比較

與對照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01

2.2 認知障礙組、無認知障礙組和對照組UA、Hcy水平比較 認知障礙組UA水平顯著低于無認知障礙組(P<0.05)，Hcy水平顯著高于無認知障礙組(P<0.01)；與對照組比較，認知障礙組、無認知障礙組UA、Hcy水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 認知障礙組、無認知障礙組和對照組間UA、HCY水平比較

與對照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與無認知障礙組比較，3)P<0.05，4)P<0.01

2.3 認知障礙組與無認知功能障礙組的MoCA評分 認知功能障礙組MoCA評分〔(17.05±2.78)分〕顯著低于無認知功能障礙組〔(26.12±1.30)分，P<0.01〕。

2.4 各指標與PD的相關(guān)性多因素分析 將是否為PD作為因變量，將UA、Hcy作為自變量，進行二元多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，UA是PD的獨立保護因素(P<0.05)，Hcy是PD的獨立危險因素(P<0.001)。見表3。

表3 PD相關(guān)性指標的Logistic回歸分析

3 討 論

PD是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)病變性疾病，隨著人口老齡化，PD患者會有逐年增加的趨勢，給個人、家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)〔7〕。PD 病因和發(fā)病機制復(fù)雜，可能與多種因素相關(guān)。目前研究主要認為氧化應(yīng)激、自由基損傷、α-突觸核蛋白聚集、神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙等各種原因?qū)е潞谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性脫失，從而引起PD。UA為人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，可降低氧化應(yīng)激，這一機制被認為在PD的發(fā)病機制中起重要作用，高UA可能具有神經(jīng)保護作用〔8〕。PD動物模型實驗發(fā)現(xiàn)UA對氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的多巴胺能神經(jīng)元損傷具有一定的保護作用〔9〕。UA水平在PD中顯著降低，并隨著疾病的進展進一步降低，因此UA可能是PD的一個潛在的生物標志物，可用來預(yù)測PD的風(fēng)險和進展〔10〕。Hcy是神經(jīng)元氧化應(yīng)激的氧化劑〔11〕，具有神經(jīng)毒性作用，通過氧化應(yīng)激、興奮性毒性、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、細胞凋亡等機制導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元損害變性，是PD獨立危險因素〔12〕。

研究表明，PD患者的UA濃度低于對照組，其濃度與男性患者嚴重程度呈負相關(guān)，但與女性無關(guān)，UA濃度可能對PD有保護作用，并影響其臨床進展〔13〕。一項Meta分析顯示，高UA水平與PD風(fēng)險之間有關(guān)，特別是在男性中，長期暴露于高UA可能會延遲PD進展〔14〕。另有研究表明，PD患者的UA水平較健康對照組顯著降低〔15〕。Wei等〔16〕發(fā)現(xiàn)，PD患者Hcy水平偏高，大概和服用左旋多巴相關(guān)，而未經(jīng)治療的PD患者與健康對照組比較無明顯差異，高Hcy不是PD的危險因素。而Bhattacharjee等〔12〕研究表明，Hcy的升高已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括PD)的獨立危險因素。另有研究證實，Hcy可以顯著降低大鼠的運動活動，誘導(dǎo)黑質(zhì)細胞凋亡，表明Hcy是一種神經(jīng)毒性代謝物，可能誘導(dǎo)大腦某些細胞核中的細胞死亡，Hcy可能是PD的危險因素〔5〕。本研究說明PD的發(fā)病與UA及Hcy水平有關(guān)，UA為一種天然抗氧化劑，通過抗氧化應(yīng)激、減少線粒體功能障礙等作用，可減少腦中多巴胺神經(jīng)元的損害，是PD獨立保護因素之一。Hcy可能引起黑質(zhì)細胞凋亡，導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元下降，從而引起PD，是PD的獨立危險因素之一。Zhou等〔17〕發(fā)現(xiàn)，UA在一定濃度范圍內(nèi)對PD患者具有保護作用。然而，UA升高可導(dǎo)致痛風(fēng)和尿石癥，并與心血管疾病和其他疾病有關(guān)〔18〕。UA在何種范圍內(nèi)對PD患者具有神經(jīng)保護作用需更多研究證實。

PD是以運動功能障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，而病程中常伴有認知功能障礙等非運動癥狀，其發(fā)病機制目前尚不完全明確〔19〕。UA作為一種抗氧化劑，具有神經(jīng)保護作用，低水平UA與PD風(fēng)險增加有關(guān)，而患者認知功能下降的更明顯〔20〕。研究發(fā)現(xiàn)UA在認知功能障礙中起重要作用，低UA是認知功能障礙的危險因素，適當增加UA能使認知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展減緩〔21〕。通過氧化應(yīng)激Hcy可能會引起多巴胺能神經(jīng)元凋亡及腦血管損傷，導(dǎo)致PD認知功能損害〔22〕。Kim等〔23〕研究證實，Hcy為一種神經(jīng)毒素，Hcy升高后促使DNA斷裂進而促進神經(jīng)細胞凋亡，認為認知障礙與Hcy升高有關(guān)，而高Hcy血癥是認知障礙的危險因素之一。故可推測，適當提高血清UA水平，降低血清Hcy水平，可使PD認知功能得到改善，通過檢測血清中UA及Hcy水平來評估早期PD發(fā)生認知功能障礙的風(fēng)險。

綜上，UA水平的降低及Hcy水平的升高與PD的發(fā)病及認知障礙有關(guān)，UA是PD的獨立保護因素，Hcy是PD的獨立危險因素，但UA水平在何種范圍內(nèi)對PD患者具有神經(jīng)保護作用需更多的研究來證實。