吳毅華 盧長(zhǎng)巍 黃煜朗

河池市人民醫(yī)院/右江民族醫(yī)學(xué)院附屬河池醫(yī)院脊柱關(guān)節(jié)骨病科，廣西 河池 547000

椎體融合是治療脊柱不穩(wěn)定、創(chuàng)傷和畸形的最常見的整形外科手術(shù)之一。隨著人口老齡化，與脊柱病理和外科手術(shù)相關(guān)的殘疾正在迅速增加，并且伴隨著骨質(zhì)疏松癥患病率的增加，影響融合效率的不利因素也在變多。骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨脆性是植入物固定失敗，椎體融合失敗和融合部位上方或下方出現(xiàn)椎體壓縮性骨折的主要原因[1]。為了盡量減少與融合相關(guān)的后遺癥，使用了可擴(kuò)張的椎弓根螺釘、骨水泥增強(qiáng)技術(shù)[2]和骨形態(tài)蛋白[3]。然而，這些方法不能防止與骨融合相關(guān)的所有問題。骨質(zhì)疏松癥是一種復(fù)雜的全身性代謝性骨病，其特征在于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活動(dòng)之間的不平衡，導(dǎo)致進(jìn)行性骨脆性[4]。越來越多的證據(jù)表明低水平的椎體骨密度(bone mineral density，BMD)加速或?qū)е伦甸g盤退變[5]。在卵巢切除大鼠中發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)減少和椎間盤退變之間存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)，這可能與相鄰結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)完整性和功能的惡化有關(guān)[5]，而且骨質(zhì)疏松癥可降低自體骨移植腰椎融合的發(fā)生率[6]。甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)(1-34)已被證明可增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的椎體骨量，促進(jìn)骨折愈合，并改善脊柱融合[7]。然而，PTH是否能改善骨質(zhì)疏松癥頸椎融合的預(yù)后尚未得到證實(shí)。因此，筆者假設(shè)用抗骨質(zhì)疏松劑進(jìn)行干預(yù)可以改善椎體融合的結(jié)果。本研究旨在前瞻性比較頸椎退行性椎間盤疾病術(shù)后使用和未使用PTH的療效差異，以明確PTH輔助治療頸椎病合并骨質(zhì)疏松癥的可行性。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

2011年3月至2016年5月在河池市人民醫(yī)院、右江民族醫(yī)學(xué)院附屬河池醫(yī)院脊柱關(guān)節(jié)骨病科連續(xù)79例接受頸前路椎間盤切除植骨融合內(nèi)固定術(shù)治療頸椎退行性椎間盤疾病的患者參加了該研究。9例患者在5年內(nèi)完成隨訪失訪：2例死亡，4例患有另一種嚴(yán)重的疾病(正在進(jìn)行的帕金森病、淋巴瘤或肺癌)，3例患者在24個(gè)月后不想繼續(xù)進(jìn)行全面研究。所有患者均接受X線攝片、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)以證實(shí)術(shù)前診斷。本研究中包括C3-C4和C6-C7之間的單個(gè)頸椎間盤疾??；包括神經(jīng)根病或脊髓病和脊椎神經(jīng)根病的軟盤疝的病例，但排除了由動(dòng)態(tài)X射線和MRI確定的頸椎不穩(wěn)，嚴(yán)重小關(guān)節(jié)退變、畸形，嚴(yán)重的脊椎病和脊髓型脊髓病的病例。最終，70例患者(46例男性和24例女性)被認(rèn)為有資格納入該研究?；颊叩钠骄挲g為47.5歲(38～72歲)，癥狀的平均持續(xù)時(shí)間為27.8個(gè)月(12～56個(gè)月)。所有受試者均知情并簽署知情同意書?；颊叩娜丝诮y(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見表1。

表1 兩組患者人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)Table 1 Demographic data of patients in the two groups

1.2 治療方法

兩組均行頸椎前路手術(shù)，病變節(jié)段椎間盤切除減壓合并椎體融合器植骨融合。每位患者均接受術(shù)前靜脈注射抗生素。所有手術(shù)均通過頸部右側(cè)的橫向皮膚切口進(jìn)行。使用類似于Noh等[8]描述的手術(shù)方法進(jìn)行椎間盤切除術(shù)和減壓術(shù)，保留鉤椎關(guān)節(jié)以最小化減少軟組織損傷和出血并避免損壞椎體終板。詳細(xì)進(jìn)行軟組織止血，并用骨蠟覆蓋受損骨創(chuàng)面。只有在術(shù)前后縱韌帶撕裂才能完全切除后縱韌帶，完全移除軟骨終板以暴露皮質(zhì)終板。盡可能保留骨質(zhì)終板以防止融合器下沉，所以操作在透視引導(dǎo)下進(jìn)行。所有患者術(shù)后頸圍固定6周，并在術(shù)后均口服補(bǔ)充元素鈣500 mg/d和維生素D 200 U/d(凱思立D，上海安盛藥業(yè)公司)；治療組術(shù)后第6天開始每天皮下注射PTH(1-34)20 μg(特立帕肽，美國(guó)禮來公司)，注射部位在左下腹、右下腹或者大腿外側(cè)，用法參考文獻(xiàn)[9]，共使用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1療效比較：兩組術(shù)前、術(shù)后12個(gè)月分別行頸椎JOA評(píng)分評(píng)價(jià)頸椎脊髓功能及VAS評(píng)分。

1.3.2骨密度：美國(guó)生產(chǎn) LUNAR雙能 X 線吸收骨密度儀測(cè)量治療前及治療后12個(gè)月各組患者腰椎1～4(L1-L4)、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子及全髖BMD。

1.3.3骨代謝指標(biāo)：在藥物治療前后12個(gè)月，使用英國(guó)IDS公司及美國(guó)R&D公司提供的試劑盒測(cè)定骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)的水平。

1.3.4融合情況：術(shù)后12個(gè)月復(fù)查兩組患者行頸椎側(cè)位 X 線及三維 CT 檢查，觀察植骨融合情況，計(jì)算植骨融合率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 19.0進(jìn)行分析。主要研究結(jié)果是評(píng)價(jià)治療期間上述指標(biāo)改善情況，將上述治療進(jìn)行比較。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。非配對(duì)t檢驗(yàn)(雙側(cè))用于識(shí)別患者組之間的差異。使用卡方檢驗(yàn)比較離散變量(治療方案之間融合情況的發(fā)生率)的差異。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)分

兩組患者治療前VAS及JOA評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后12個(gè)月，兩組患者VAS及JOA評(píng)分均較治療前有所改善(P<0.05)，且治療組評(píng)分VAS均低于對(duì)照組同期(P<0.05)，治療組JOA評(píng)分均明顯高于對(duì)照組同期(P<0.05)。這表明手術(shù)結(jié)合PTH可以明顯改善頸椎病伴骨質(zhì)疏松癥患者頸部VAS及ODI評(píng)分，見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后VAS及JOA評(píng)分比較分) Table 2 Comparison of VAS score and JOA score before and 12 months after surgery in the two groups of patients points)

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

2.2 兩組患者骨密度改變

治療前兩組患者各部位骨密度比較無明顯差異(P>0.05)。術(shù)后12個(gè)月，治療組患者骨密度較術(shù)前明顯提高，且明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組治療前后無明顯變化(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后骨密度比較 Table 3 Comparison of BMD before and 12 months after treatment

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

2.3 代謝指標(biāo)改變

兩組患者治療前血清B-ALP和TRACP-5b水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12個(gè)月，治療組血清B-ALP和TRACP-5b水平較術(shù)前明顯上升，且明顯高于同期對(duì)照組(P<0.05)。而對(duì)照組與術(shù)前比較無明顯變化(P>0.05)。見表4。

組別BALP/(μg/L)TRACP-5b/(U/L)治療組(n=37) 治療前14.43±1.553.65±0.67 治療后19.34±1.87?#4.52±0.49?#對(duì)照組(n=37) 治療前14.76±1.473.61±0.56 治療后14.87±1.573.75±0.69

注：與本組治療前后比較,*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

2.4 融合情況

術(shù)后12個(gè)月治療組患者融合36例、未融合1例，融合率為 97.29%；對(duì)照組融合34例、未融合3例，融合率為91.90%；兩組融合率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.33，P=0.023)。

3 討論

頸椎前路椎間盤切除融合術(shù)是治療神經(jīng)根病和脊髓病患者的有效和安全的手術(shù)方法。頸椎前路椎間盤切除融合術(shù)的目的是減壓神經(jīng)元，提供永久性節(jié)段穩(wěn)定，維持生理前凸，保持解剖學(xué)的椎間盤高度。然而，在臨近椎體中出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增加和椎間盤內(nèi)壓增加[10]。一些研究者假設(shè)這些變化可能導(dǎo)致鄰近節(jié)段退變的風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。頸椎前路椎間盤切除融合術(shù)治療頸椎退變性椎間盤疾病的臨床成功率很高，但剛性固定可能導(dǎo)致鄰近節(jié)段退變。有學(xué)者研究[12]報(bào)道，大約25%接受單節(jié)段頸椎前路椎間盤切除術(shù)和融合術(shù)的患者在10年內(nèi)發(fā)生鄰近節(jié)段退變。有學(xué)者回顧了159例接受頸椎前路椎間盤切除術(shù)和融合術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)29%的患者因10年隨訪時(shí)假關(guān)節(jié)修復(fù)和癥狀性鄰近椎體退變需要進(jìn)行第2次手術(shù)[13]。

PTH是在甲狀旁腺的主要細(xì)胞中合成的84個(gè)氨基酸的肽激素。通過對(duì)骨骼和腎臟的直接作用，以及間接通過對(duì)胃腸道的作用，將血清鈣濃度維持在狹窄范圍內(nèi)是至關(guān)重要的。PTH還調(diào)節(jié)磷代謝，它通過抑制近端和遠(yuǎn)端腎小管中的磷酸鹽重吸收來降低血清磷水平，盡管近端效應(yīng)在數(shù)量上更為重要。PTH通過晝夜動(dòng)力學(xué)和隨機(jī)脈沖方式從副甲狀腺細(xì)胞中釋放。PTH的合成和分泌受甲狀旁腺細(xì)胞膜中表達(dá)的鈣敏感受體(CaSR)的控制。PTH產(chǎn)生和分泌的信號(hào)是細(xì)胞外離子鈣濃度降低，而PTH產(chǎn)生和分泌減少的信號(hào)是細(xì)胞外離子鈣濃度的增加。在這兩種情況下，CaSR觸發(fā)或抑制的信號(hào)傳導(dǎo)途徑由鈣離子對(duì)CaSR的占據(jù)狀態(tài)決定。不太重要的是，PTH分泌也可以通過直接或通過鈣水平的降低來刺激增加磷水平。PTH調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵機(jī)制之一與其刺激骨重建的作用有關(guān)，這是通過PTH對(duì)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的直接作用以及通過其對(duì)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的作用對(duì)破骨細(xì)胞的間接作用而實(shí)現(xiàn)的。雖然PTH刺激骨吸收和骨形成，但骨量(分解代謝或合成代謝)的最終結(jié)果將取決于PTH信號(hào)的劑量和周期性。持續(xù)暴露于高劑量的PTH會(huì)加速骨骼的分解代謝作用，而間歇性、低劑量的PTH會(huì)促進(jìn)骨合成代謝效應(yīng)。在人類受試者中，PTH促進(jìn)分解代謝作用最好的案例就是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致PTH過量表現(xiàn)出的骨骼特征，即使這種疾病無癥狀出現(xiàn)時(shí)，骨骼的皮質(zhì)和骨小梁中也可以看到骨丟失[14]。各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床研究以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，間歇給予PTH(1-34)或PTH(1-84)可以顯著增加骨合成代謝作用，例如通過刺激骨形成而不影響骨吸收來增加骨量；相反，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，使用PTH連續(xù)治療導(dǎo)致骨吸收增加，這是由于骨吸收增強(qiáng)而不是骨形成[15]。

最近的兩項(xiàng)研究表明，PTH給藥可減少脊柱融合術(shù)后的螺釘?shù)乃蓜?dòng)。據(jù)報(bào)道，所有患者組的椎弓根螺釘松動(dòng)頻率在0.6%～27%[16]。Ohtori等[17]比較了特立帕肽和雙膦酸鹽在減少后脊椎融合術(shù)后椎弓根螺釘松動(dòng)方面的療效。在退行性腰椎滑脫的情況下，62例患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女被分為3個(gè)治療組，每天接受皮下特立帕肽、利塞膦酸鹽治療或不進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松藥物治療。特立帕肽和利塞膦酸鹽術(shù)后持續(xù)給藥10個(gè)月。所有患者均接受體移植骨結(jié)合融合器進(jìn)行融合。在一年的隨訪中，PTH組(7%～13%)椎弓根螺釘松動(dòng)的發(fā)生率顯著低于利塞膦酸鹽(13%～26%)或?qū)φ战M(15%～25%) (P<0.05)。在利塞膦酸鹽和對(duì)照組之間未檢測(cè)到差異。第2項(xiàng)研究評(píng)估了術(shù)前PTH治療在融合手術(shù)中增加椎弓根螺釘插入扭矩的效果[18]，對(duì)29例患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行了胸椎或腰椎融合手術(shù)。一組術(shù)前接受特立帕肽治療，第2組接受至少一個(gè)月的骨質(zhì)疏松癥治療。在從T7到L5的212個(gè)椎弓根螺釘中測(cè)量插入扭矩。PTH組的平均插入扭矩(1.28+/-0.42 Nm)顯著高于對(duì)照組(1.08 +/- 0.52 Nm)(P<0.01)。這幾項(xiàng)研究表明PTH對(duì)骨質(zhì)疏松椎體融合有積極的作用。

本研究中使用PTH干預(yù)頸椎前路椎間盤切除融合術(shù)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)PTH治療后的患者骨代謝、骨密度和融合率顯著高于對(duì)照組，究其原因，主要和PTH強(qiáng)大的改善骨合成代謝有關(guān)。骨折的愈合和內(nèi)固定裝置的穩(wěn)定性密切相關(guān)，而螺釘?shù)陌殉至χ苯佑绊懙絻?nèi)固定的療效，PTH有強(qiáng)大的促進(jìn)骨形成效果，改善骨密度；同時(shí)改善后期由于內(nèi)固定裝置導(dǎo)致應(yīng)力遮擋引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，顯著改善融合器械的穩(wěn)定性。另外，PTH本身改善骨質(zhì)疏松狀態(tài)，改善骨折愈合的療效，進(jìn)一步加速骨融合。因此，本研究發(fā)現(xiàn)PTH對(duì)老年頸椎病融合術(shù)的積極作用，后期將進(jìn)一步大量的臨床研究顯得很有必要。