陸賽花 周婷 蔡建 徐峰

摘 要 目的：探討抗感染臨床藥師參與碳青霉烯類、替加環(huán)素等特殊使用級(jí)抗菌藥物臨床使用申請(qǐng)會(huì)診的途徑與作用。方法：對(duì)抗感染臨床藥師參與臨床會(huì)診的3例典型病例進(jìn)行總結(jié)分析。結(jié)果：抗感染臨床藥師在會(huì)診中對(duì)臨床提出特殊使用級(jí)抗菌藥物用藥申請(qǐng)，根據(jù)病情從專業(yè)角度予以采納、推薦或拒絕等不同的處理方式，并進(jìn)一步提出合理的藥物治療方案。結(jié)論：臨床藥師參與臨床會(huì)診有助于優(yōu)化臨床用藥方案，解決實(shí)際臨床問(wèn)題，促進(jìn)碳青霉烯類、替加環(huán)素等特殊使用級(jí)抗菌藥物的合理使用，遏制細(xì)菌耐藥的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 特殊使用級(jí)抗菌藥物 臨床藥師 會(huì)診 案例分析

中圖分類號(hào)：R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2019）13-0052-03

Three cases of reports on anti-infective clinical pharmacists participating in consultation for the use of special class antibiotics*

LU Saihua1**， ZHOU Ting1， CAI Jian2， XU Feng1***（1. Department of Pharmacy， Fengxian Hospital， Southern Medical University， Shanghai 201400， China； 2. Department of Pharmacy， Fengxian Mental Health Center， Shanghai 201400， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in the clinical consultation for the application of special-grade antibacterial agents such as carbapenems and tigecycline. Methods： Three typical clinical cases of anti-infective treatment in which clinical pharmacists needed to be participated in clinical consultation were summarized and analyzed. Results： The clinical pharmacists， based on patient conditions and specialty knowledge， adopted or rejected the application of specialgrade antibacterial agents suggested by clinician and further recommended a suitable antibiotic treatment plan. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in clinical consultation can help to optimize clinical drug use， solve practical clinical problems， promote the rational use of special antibacterial drugs such as carbapenems and tigecycline and finally to curb bacterial resistance.

KEy WORDS special-grade antibacterial agents； clinical pharmacist； consultation； case analysis

國(guó)家衛(wèi)計(jì)委在2017年頒布的《衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》[1]中提出，當(dāng)前細(xì)菌耐藥已成為全球公共健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，要加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用重點(diǎn)環(huán)節(jié)管理，重點(diǎn)強(qiáng)化碳青霉烯類抗菌藥物以及替加環(huán)素等特殊使用級(jí)抗菌藥物管理。特殊使用級(jí)抗菌藥物必須經(jīng)具有相應(yīng)處方權(quán)限的醫(yī)師開(kāi)具處方，并經(jīng)具有抗感染臨床經(jīng)驗(yàn)的感染或相關(guān)專業(yè)專家會(huì)診同意后，方可使用。根據(jù)國(guó)家和上海市有關(guān)精神，奉賢醫(yī)院組建了特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診專家組，參與臨床特殊級(jí)抗菌藥物使用申請(qǐng)會(huì)診。我院資深抗菌藥物臨床藥師作為專家組成員，結(jié)合患者具體情況，提供個(gè)體化調(diào)整方案，旨在在碳青霉烯類、替加環(huán)素等特殊使用級(jí)抗菌藥物臨床會(huì)診中發(fā)揮專業(yè)作用?，F(xiàn)將筆者參與會(huì)診的3例典型病例申請(qǐng)?zhí)厥饧?jí)抗菌藥物使用經(jīng)過(guò)總結(jié)分析如下。

1 病例一：臨床藥師同意特殊級(jí)抗菌藥物使用申請(qǐng)，同時(shí)優(yōu)化治療方案

1例血液科患者，女，62歲，因“急性白血病8月，乏力、納差伴頭暈、頭痛3 d”入院。入院診斷：Ph陰性急性淋巴細(xì)胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia， ALL）復(fù)發(fā)。入院后骨髓穿刺提示ALL未緩解，入院9 d起予以CVAD方案化療，化療后5 d出現(xiàn)骨髓抑制，報(bào)危急值白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count， WBC）0.88×109/L， 血小板計(jì)數(shù)11×109/L，中性粒細(xì)胞0.37×109/L，予以粒細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)中性粒細(xì)胞恢復(fù)，并申報(bào)血小板。但WBC持續(xù)降低，在化療后11 d出現(xiàn)低谷，報(bào)危急值WBC 0.41×109/L?；熀蟮?7天開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.6 ℃，胸部CT提示兩肺感染，予以美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染5 d仍有發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38.5～38.8 ℃之間。故臨床醫(yī)師請(qǐng)求會(huì)診申請(qǐng)使用特殊級(jí)抗菌藥物替加環(huán)素治療。

臨床藥師會(huì)診后同意使用替加環(huán)素，但不建議替加環(huán)素單獨(dú)使用，需聯(lián)合治療。會(huì)診同意使用替加環(huán)素理由如下：①評(píng)估目前抗感染方案，美羅培南聯(lián)合利奈唑胺已5 d，但體溫、肺部體征等未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，治療效果不佳，需要調(diào)整抗感染方案；②根據(jù)《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016版）》（簡(jiǎn)稱《指南》）[2]對(duì)患者的危險(xiǎn)度進(jìn)行分層評(píng)估，預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)>7 d、肺部影像學(xué)提示兩肺感染，危險(xiǎn)度分層符合高危。根據(jù)《指南》對(duì)耐藥細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，患者在確診急性白血病后已入院9次并行7次化療，其中2次入院均因粒缺發(fā)熱使用過(guò)碳青霉烯類藥物，且兩次分別提示痰培養(yǎng)為黏質(zhì)沙雷菌和血培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌。以上描述符合先前有耐藥病原菌定植或感染史、接觸過(guò)廣譜抗菌藥物、重癥疾病、院內(nèi)感染、長(zhǎng)期和（或）反復(fù)住院、老年患者等多項(xiàng)耐藥細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素。根據(jù)《指南》，對(duì)于高?；颊甙槟退幖?xì)菌感染危險(xiǎn)因素的，結(jié)合目前碳青霉烯治療后療效評(píng)估，在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益后，可以經(jīng)驗(yàn)性選擇替加環(huán)素。推薦聯(lián)合使用替加環(huán)素理由如下：①替加環(huán)素合理應(yīng)用指南[3]指出，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎比亞胺培南有更多獲益趨勢(shì)，提示替加環(huán)素可用于治療醫(yī)院獲得性肺炎；②《指南》提示中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱時(shí)，臨床表現(xiàn)不典型，病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低。不同感染部位致病菌譜有明顯差異，肺部感染以銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃曲霉和鮑曼不動(dòng)桿菌為主。雖然銅綠假單胞菌和變形桿菌屬對(duì)替加環(huán)素耐藥，但替加環(huán)素抗菌譜廣[4]，因此為覆蓋可能的致病菌，可與b-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)合使用，且替加環(huán)素與多種抗菌藥物有協(xié)同作用[5]。綜上，在患者本次住院未獲得陽(yáng)性病原學(xué)檢查結(jié)果，且美羅培南聯(lián)合利奈唑胺的廣譜抗感染效果不佳情況下，結(jié)合《指南》和本地域常見(jiàn)的致病菌，所以推薦聯(lián)合使用頭孢哌酮舒巴坦，既可以覆蓋銅綠假單胞菌，也可以加強(qiáng)對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的覆蓋。

醫(yī)師采納會(huì)診建議：①停用美羅培南和利奈唑胺；②0.9%氯化鈉100 ml+替加環(huán)素100 mg（首劑），然后0.9%氯化鈉100 ml+替加環(huán)素50 mg，q12h，iv；③聯(lián)合0.9%氯化鈉100 ml+頭孢哌酮舒巴坦3 g，q8h，iv；④盡快糾正粒缺；監(jiān)測(cè)癥狀、體征、血炎癥指標(biāo)變化，及時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估及調(diào)整；盡可能獲得病原學(xué)依據(jù)，轉(zhuǎn)目標(biāo)治療；⑤粒缺時(shí)間超過(guò)10 d，抗菌藥物持續(xù)治療無(wú)效時(shí)，需考慮真菌感染，結(jié)合G試驗(yàn)及肺部影像學(xué)。

治療結(jié)果：調(diào)整方案24 h后，患者熱峰下降，體溫逐漸恢復(fù)正常，使用10 d后，停用替加環(huán)素，患者經(jīng)成分血輸注等支持治療，血細(xì)胞計(jì)數(shù)較前上升明顯，病情平穩(wěn)出院。

2 病例二：臨床雖然申請(qǐng)使用特殊級(jí)抗菌藥物，但心存疑慮，藥師會(huì)診后建議使用

1例腫瘤科患者，男，58歲，因“胃癌術(shù)后2年余，膽道支架置入術(shù)后2月余，擇期行化療”入院。入院診斷：①胃癌術(shù)后 pT4aN3M0；②ⅢC期 rTxN3M1（肝、腹腔淋巴結(jié)）～Ⅳ期 ECOG-PS1；③膽管支架置入術(shù)后；④膽管射頻消融術(shù)后；⑤梗阻性黃疸PTCD術(shù)后；⑥2型糖尿?。虎吒哐獕翰?級(jí)（很高危）?；煹?天突發(fā)意識(shí)不清，體溫40 ℃伴有寒戰(zhàn)，并有大便失禁。血常規(guī)：WBC 9.73 ×109/L，中性粒細(xì)胞（N）% 93.4 %。血降鈣素原（procalcitonin， PCT）>30 ng/ml。當(dāng)時(shí)即刻給予頭孢他啶抗感染治療，吲哚美辛降體溫，吸氧等處理?；颊卟∏閲?yán)重，化療后免疫力偏低，隨時(shí)面臨骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，但當(dāng)時(shí)還未進(jìn)入骨髓抑制期，醫(yī)師猶疑不決是否需要使用特殊級(jí)抗菌藥物。

臨床藥師會(huì)診意見(jiàn)：①考慮膿毒血癥，建議立即經(jīng)驗(yàn)性使用碳青霉烯類，0.9%氯化鈉100 ml+亞胺培南/西司他丁0.5 g，q6h，iv；②用藥前立即送雙側(cè)雙管血培養(yǎng)，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果評(píng)估調(diào)整；③如是血流感染抗生素使用至體溫恢復(fù)正常后7～10 d；④盡快查明并去除感染誘因；⑤嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、感染指標(biāo)，每日檢測(cè)PCT以評(píng)估治療效果。

會(huì)診理由如下：①因患者有胃癌術(shù)、膽管支架置入術(shù)及梗阻性黃疸PTCD術(shù)等手術(shù)史，需高度懷疑腹腔感染細(xì)菌移位腸源性入血致膿毒血癥?；颊吒喂δ墚惓?，高熱、意識(shí)障礙，PCT>30 ng/ml，《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[6]建議應(yīng)用PCT對(duì)可疑感染的重癥患者進(jìn)行膿毒癥早期診斷，《降鈣素原（PCT）急診臨床應(yīng)用的專家共識(shí)2013》[7]指出PCT水平超過(guò)2 ng/ml甚至大于10 ng/ml時(shí)，膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥甚至膿毒癥休克的可能性非常大（超過(guò)90%）。臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)也多次證實(shí)當(dāng)血PCT大于2～10 ng/ml，強(qiáng)烈提示膿毒血癥可能，故建議立即送血培養(yǎng)并持續(xù)監(jiān)測(cè)PCT；②一旦懷疑腹腔內(nèi)感染即應(yīng)開(kāi)始抗生素治療，而不必等待最后確診或細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果[8]。大量證據(jù)表明，經(jīng)驗(yàn)治療或針對(duì)性抗生素治療缺失或力度不夠是導(dǎo)致治療失敗率和死亡率增加的重要因素。根據(jù)指南可以首選哌拉西林/他唑巴坦等b-內(nèi)酰胺/b-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑等，也可以經(jīng)驗(yàn)性地選擇碳青霉烯類[9]。另此患者有膽管支架植入史，《熱病》也提示有生命危險(xiǎn)，可選擇亞胺培南、美羅培南或多尼培南[9]。此患者還需考慮化療即將進(jìn)入骨髓抑制期，一旦出現(xiàn)粒缺伴發(fā)熱，情況將急劇惡化?；颊吣壳按嬖趷盒?、嘔吐等胃腸道癥狀，根據(jù)粒缺伴發(fā)熱指南，評(píng)估危險(xiǎn)度分層為高危。綜合以上情況，必須經(jīng)驗(yàn)性選擇碳青霉烯類藥物搶先治療。用藥3 d后的血常規(guī)也提示了患者粒缺的事實(shí)（中性粒細(xì)胞：0.48×109/L），提示了搶先治療的重要性。碳青霉烯類使用三大要點(diǎn)即嚴(yán)重感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染。此患者存在嚴(yán)重感染又是免疫缺陷的粒缺患者，適用此類藥物，建議先經(jīng)驗(yàn)性地?fù)屜戎委煟≡瓕W(xué)查明后再行目標(biāo)治療。

臨床采納藥師會(huì)診建議。藥師同時(shí)對(duì)此患者予以持續(xù)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。用藥第4天，血培養(yǎng)結(jié)果示大腸埃希氏菌，藥敏顯示：亞胺培南、美羅培南均敏感，頭孢他啶耐藥，證實(shí)了血流感染的推測(cè)。依據(jù)藥敏結(jié)果繼續(xù)予亞胺培南/西司他丁治療。用藥第5天，PCT從大于30 ng/ml降為1.98 ng/ml，提示了抗感染有效。用藥第7天，患者全身乏力好轉(zhuǎn)，可少量進(jìn)食，生命體征平穩(wěn)，建議調(diào)整亞胺培南/西司他丁改為0.5 g，q8h靜脈滴注。用藥第11天，患者無(wú)發(fā)熱，生命體征正常，但全身皮膚及雙眼鞏膜仍黃染，白細(xì)胞及血小板均恢復(fù)正常，轉(zhuǎn)氨酶明顯下降，膽紅素仍持續(xù)升高，建議去除誘因，查腹部MRI仍考慮梗阻性黃疸，經(jīng)介入科會(huì)診后考慮可再行PTCD術(shù)，故準(zhǔn)予出院并前往介入科行進(jìn)一步治療。

3 病例三：拒絕特殊級(jí)抗菌藥物使用申請(qǐng)，提出調(diào)整用藥建議

1例血液科患者，男，71歲，確診“急性髓系白血?。ü撬柙錾惓＞C合征轉(zhuǎn)化）半月，咳嗽氣促加重2 d”入院。入院診斷：①急性髓系白血?。∕DS轉(zhuǎn)化）；②肺部感染、右肺上葉炎癥型肺癌待排、慢性阻塞性肺疾病急性加重期（綜合評(píng)估D組）；③冠心病、心功能不全Ⅲ級(jí)、心律失常-房顫；④2級(jí)高血壓?。ê芨呶＝M）；⑤腦梗死后。入院后予頭孢他啶聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，氨溴索化痰，二羥丙茶堿解痙平喘。入院第3天，癥狀加重，夜不能寐，半坐臥位，心慌、氣促明顯，未吸氧狀態(tài)下指脈氧93%左右，心電監(jiān)護(hù)示房顫，血壓160/90 mmHg。實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查：WBC 5.34×109/L、N% 22.0%、C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein， CRP）89.5 mg/L、PCT 0.1 ng/ml、B型鈉尿肽（brain natriuretic peptide， BNP）657.12 pg/ml。查體：兩肺呼吸音粗，可聞及散在濕性啰音。心率100次/min，律絕對(duì)不齊，第一心音強(qiáng)弱不等。臨床醫(yī)師考慮肺部感染加重，申請(qǐng)升級(jí)抗菌藥物為亞胺培南/西司他丁治療。

藥師會(huì)診分析后沒(méi)有同意抗菌藥物升級(jí)治療申請(qǐng)。首先，患者有“冠心病、房顫史3年，未規(guī)律診治”病史。目前“夜不能寐，半坐臥位”，感染指標(biāo)基本正常，但BNP異常增高；心率100次/min，律絕對(duì)不齊，第一心音強(qiáng)弱不等癥狀體征。綜合以上情況，藥師考慮患者本次出現(xiàn)的心慌、氣促，咳嗽，伴有痰血等病情進(jìn)展并非主要由肺部感染導(dǎo)致，而應(yīng)該是心力衰竭所致，因?yàn)樽笫倚乃r(shí)最常見(jiàn)的癥狀是呼吸困難，心衰加重時(shí)，休息時(shí)夜間也會(huì)呼吸困難，有時(shí)會(huì)夜間咳嗽，端坐呼吸[10]。針對(duì)此患者利尿劑是必須和首先考慮使用的藥物，其他可選擇血管擴(kuò)張劑或正性肌力藥物等[11]，而非抗感染升級(jí)治療。

提出會(huì)診意見(jiàn)：①不建議升級(jí)為特殊級(jí)抗菌藥物，繼續(xù)原抗感染方案治療，并密切監(jiān)測(cè)血感染指標(biāo)；②重點(diǎn)控制心衰，建議托拉塞米靜推利尿減輕心臟負(fù)荷，積極控制血壓，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)BNP水平評(píng)估；③繼續(xù)原方案解痙平喘治療，密切監(jiān)測(cè)癥狀體征和指脈氧等情況。

治療結(jié)果：調(diào)整方案后第9天，患者無(wú)發(fā)熱、咳嗽咳痰較前明顯好轉(zhuǎn)，CRP<0.6 mg/L，無(wú)其他特殊不適主訴，準(zhǔn)予出院。

4 結(jié)語(yǔ)

臨床藥師在會(huì)診過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，不少臨床醫(yī)師對(duì)各類抗感染藥物指南熟悉度還不夠，對(duì)碳青霉烯類及替加環(huán)素等特殊使用級(jí)抗菌藥物的抗菌譜掌握不全，對(duì)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)缺乏了解，對(duì)藥敏報(bào)告單的解讀能力不強(qiáng)，缺乏選擇最合適抗菌藥物的抉擇能力。作為特殊級(jí)抗菌藥物會(huì)診專家組成員的臨床藥師，肩負(fù)合理用藥的使命，需結(jié)合患者不同病情、區(qū)別不同情況，嚴(yán)格把關(guān)，給予授權(quán)。切不可一概接納臨床申請(qǐng)。在給予否定意見(jiàn)后，要能提出有理有據(jù)的優(yōu)化建議。要學(xué)會(huì)對(duì)粒缺患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對(duì)重癥感染患者，需結(jié)合患者病情、細(xì)菌耐藥等情況，以降階梯為策略，抓住最佳治療時(shí)機(jī)，提供最佳的用藥方案，控制感染；針對(duì)一些臨床醫(yī)師由于對(duì)細(xì)菌耐藥機(jī)制、現(xiàn)狀的缺乏了解，對(duì)抗菌藥物PK/PD等理論知識(shí)的缺乏，以及一些不良的用藥習(xí)慣而導(dǎo)致的過(guò)度用藥，需結(jié)合會(huì)診時(shí)機(jī)，進(jìn)行積極有效的溝通，給予及時(shí)的合理用藥宣教。臨床藥師更應(yīng)加強(qiáng)自身的專業(yè)知識(shí)儲(chǔ)備和技能培養(yǎng)提升，在特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診中、在抗菌藥物臨床應(yīng)用管理中敢于擔(dān)當(dāng)，為促進(jìn)抗菌藥物合理使用、遏制日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀發(fā)揮應(yīng)有的作用。

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