朱文靜 葉紅 黃志勝 楊玉芳

臨床資料

患者女，16歲，未有性生活，2017年11月28日因下腹疼痛3周余，發(fā)現(xiàn)盆腔占位1 d入院，患者于3周前無明顯誘因出現(xiàn)下腹部按壓痛，疼痛不劇烈，尚能忍受，無頭暈、發(fā)熱，咳嗽、咳痰、無尿頻尿急，無腹脹、腹瀉、黑便、里急后重、大便干結(jié)等不適。無近期體重減輕、食欲減退和陰道流血流液不適。

入院后查體：體溫38.1 ℃，脈搏86次/分，呼吸18次/分，血壓100/70 mmHg，體重:48 kg?；颊邿o月經(jīng)來潮，無家族腫瘤病史，全身淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音減弱,未聞及啰音,心、肝、腎無陽性體征,腹腔無移動(dòng)性濁音。

既往史：無特殊。婦科檢查(肛診)：子宮后傾,較小,盆腔內(nèi)觸及11cm左右腫物，質(zhì)地較硬，與周圍界限不清，活動(dòng)度差，雙側(cè)附件未觸及。

入院診斷：盆腔包塊性質(zhì)待查，卵巢腫瘤？

進(jìn)一步檢查：(1)婦科相關(guān)腫瘤。甲胎蛋白 >1 210 ng/ml,糖類抗原125 54.4 U/ml；(2)hCG。人絨毛膜促性腺激素(hCG) 11 880 U/L。

胸部正側(cè)位DR檢查：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，轉(zhuǎn)移瘤可能。

胸部常規(guī)增強(qiáng)CT檢查：雙肺見多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)狀高密度影，邊界尚清，考慮轉(zhuǎn)移。肝膽脾胰彩超未見明顯異常。

子宮、附件平掃增強(qiáng)MR檢查：盆腔囊實(shí)性占位(以實(shí)性為主)伴出血(11.0 cm×6.6 cm×10.2 cm)。

上腹部增強(qiáng)下腹部增強(qiáng)CT檢查：盆腔見實(shí)性占位灶，周圍間隙欠清。雙肺見多發(fā)結(jié)節(jié)灶。盆腔實(shí)性占位，考慮惡性。雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。顱腦CT平掃未見明顯異常。

患者于2017年12月02日在全身麻醉下行右側(cè)附件切除+左側(cè)輸卵管系膜囊腫切除+右盆壁結(jié)節(jié)切除+部分大網(wǎng)膜切除+盆腔粘連松解術(shù)(保留生育功能減瘤術(shù))。術(shù)中見右側(cè)卵巢巨大實(shí)性腫瘤，直徑約15 cm×15 cm×12 cm，表面可見腫瘤結(jié)節(jié)。右側(cè)輸卵管與腫瘤粘連，部分大網(wǎng)膜、腸管、右側(cè)盆壁與腫瘤粘連。子宮大小、形態(tài)正常，表面光滑。左輸卵管系膜處可見一大小約1.0 cm×0.5 cm囊腫。左附件外觀未見明顯腫瘤結(jié)節(jié)。探查闌尾、結(jié)腸旁溝、腸系膜、肝臟、膈肌、脾臟等均未見明顯腫瘤結(jié)節(jié)。術(shù)后盆腹腔未見明顯腫瘤結(jié)節(jié)。術(shù)中腹水鏡下見較多間皮細(xì)胞樣細(xì)胞，部分細(xì)胞具輕度核異質(zhì)，少許淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞。術(shù)后病檢提示“右”卵巢混合性生殖細(xì)胞瘤，其主要包含成分以卵黃囊瘤為主、還包括實(shí)性未成熟性畸胎瘤(可見少量未成熟神經(jīng)組織及軟骨組織)、滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤(非妊娠絨毛膜癌)及無性細(xì)胞瘤；同側(cè)輸卵管可見腫瘤累犯(以絨毛膜癌成分為主)。見圖1。送檢“右側(cè)盆腔腹膜病灶”可見腫瘤圖像(以絨毛膜癌為主)，“大網(wǎng)膜”未見明顯異常。根據(jù)國(guó)際婦科聯(lián)合會(huì)婦產(chǎn)科/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(FIGO/AJCC)分期系統(tǒng)[1]術(shù)后腫瘤分期為右卵巢生殖細(xì)胞腫瘤IV期(肺轉(zhuǎn)移)，術(shù)后行化療輔助治療。

術(shù)后分別于2017年12月7日、2018年1月12日、2018年2月3日、2018年2月27日、2018年3月23日、2018 年4月15日行PEB方案(依托泊苷 100 mg/m2/d iv-drop d1-d5+順鉑20 mg/m2/d iv-drop d1-d5+博來霉素15 mg/m2/d IM d1-d2)，博萊霉素終生累計(jì)劑量為：256 mg。化療過程順利，化療后甲胎蛋白、糖類抗原125、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、hCG漸漸降至正常，胸部CT提示肺部轉(zhuǎn)移病灶較前明顯縮小?；颊呋熎陂g稍有惡心、嘔吐不適，白細(xì)胞大于1.0×10^9/L，血小板正常范圍內(nèi)，無明顯骨髓抑制現(xiàn)象。

2018年5月入院復(fù)查SPECT檢查提示，左右腎血流灌注正常，GFR值(左腎36.6 ml/min，右腎36.3 ml/min)降低，腎功能受損；雙側(cè)上尿路排泄緩慢(右側(cè)明顯)?？紤]已行PEB方案6周期，腫瘤療效評(píng)估PR，綜合評(píng)估后遂更換化療方案為5-FU+KSM(5-FU 1 125 mg ivgtt d1-d8+KSM250 ug ivgtt d1-d8 )，分別于5月10日、6月12日、7月12日行5-FU+KSM方案，復(fù)查腫瘤標(biāo)志物、肝腎功能未見異常，肺部轉(zhuǎn)移病灶較前稍有縮小，盆腔無轉(zhuǎn)移灶?，F(xiàn)患者一般情況可，無月經(jīng)來潮，無明顯骨髓抑制現(xiàn)象，擬繼續(xù)行5-FU+KSM下一周期。

討論

卵巢混合型惡性生殖細(xì)胞腫瘤(mixed germ cell tumor,MGCT )是指由至少兩種不同的生殖細(xì)胞成分(其中至少有一種原始生殖細(xì)胞成分)組成，來源于卵巢原始生殖細(xì)胞，可能被認(rèn)為是良性或惡性，約占MGCT的 8%以下，其較為罕見且侵襲性很強(qiáng)，通過局部血管擴(kuò)張和淋巴管轉(zhuǎn)移，發(fā)病年齡 6～38歲，88.9%發(fā)生于 30歲以下，兒童及青少年好發(fā)，1/3為無月經(jīng)來潮幼女[2-3]。MGCT中最常見的是無性細(xì)胞瘤占89%，其次是卵黃囊性腫瘤(60%)，未成熟畸胎瘤(62%)，絨毛膜癌(10%)和胚胎性癌(24%)。其中無性細(xì)胞瘤和卵黃囊瘤混合是最常見的組合。20世紀(jì) 70 年代以來，隨著有效化療方案的應(yīng)用，該病預(yù)后大為改善，早期患者的治愈率可達(dá)100%[4-7]。在本病例中，含有卵黃囊瘤、實(shí)性未成熟性畸胎瘤、滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤及無細(xì)胞瘤四種成分混合，這是極罕見的，診斷及治療均較困難。

MGCT的臨床表現(xiàn)無明顯特異性，多數(shù)患者常伴腹部疼痛、腹脹或盆腔包塊。大約10.0%的患者會(huì)出現(xiàn)急性腹痛，多見于破裂、卵巢腫塊出血或扭轉(zhuǎn)后等。少數(shù)患者可表現(xiàn)出性早熟，大概是由于hCG過度刺激產(chǎn)生。在本病例中，患者出現(xiàn)腹痛伴腹部腫塊短期快速增大。血清AFP、hCG作為檢測(cè)指標(biāo)，用于監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)情況。卵黃囊腫瘤分泌AFP，絨毛膜癌產(chǎn)生β-絨毛膜促性腺激素，而無性細(xì)胞瘤不分泌β-絨毛膜促性腺激素或甲胎蛋白。因此，主要排除方式為病理檢查[8-11]。

由于MGCT發(fā)病罕見，目前國(guó)內(nèi)外尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，手術(shù)為MGCT的主要治療方式，而最佳的手術(shù)方式應(yīng)根據(jù)患者的年齡、生育要求及腫瘤分期來制定。另外，術(shù)后輔助放化療為重要方式之一。然而，關(guān)于輔助化療的具體方案至今尚未達(dá)成共識(shí)，由于缺乏前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)，輔助化療方案的選擇尚未明確定義，目前可供選擇的方案有 PEB、VAC、PVB 等[12-13]。Hermans等[14]評(píng)估了23例該病患者，均行保留生育功能的手術(shù)，手術(shù)后行PEB輔助化療五周期(順鉑+依托泊苷+博來霉素)，其中4名患者達(dá)到完全緩解(CR)，所有人在經(jīng)過兩次PEB循環(huán)后都達(dá)到了CR。平均無病存活211.1個(gè)月(95%CI:178.4～243.7)。估計(jì)10年無病生存率是87%。Van Leeuwen等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)，BEP方案在無性細(xì)胞瘤與非無性細(xì)胞瘤治療上被認(rèn)為都是有效的，選擇該方案，存活率達(dá)到95%～100%，其中晚期疾病達(dá)75%～80%。但是，PEB相關(guān)毒性包括急性和晚發(fā)性肺毒性，血液系統(tǒng)惡性腫瘤等的風(fēng)險(xiǎn)增加。長(zhǎng)期用順鉑腎和神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)增加。MGCT對(duì)化療的敏感性很高，其中絨癌的敏感性達(dá)90%,70年代前比較普遍的化學(xué)療法是 VAC、PVB療法。文獻(xiàn)報(bào)道[16-19],使用VAC方案后復(fù)發(fā)率下降至35%，死亡率從90%下降到80%，自從90年代應(yīng)用 PVB、PEB方案以后,5年生存率提高到90%以上，Alazzam等[20]發(fā)現(xiàn),PEB比PVB的神經(jīng)肌肉毒性小 。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，應(yīng)用PEB化療方案中復(fù)發(fā)及死亡率均較低,Cavoretto等[21]研究發(fā)現(xiàn)，96%的患者使用PEB顯示持續(xù)緩解。另有研究表明，PEB三療程對(duì)完全切除且具有良好分期患者能防止復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，被第一個(gè)應(yīng)用于卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，現(xiàn)成為國(guó)際上標(biāo)準(zhǔn)化療方案，一般用 3～6療程[22]。

5-FU+KSM聯(lián)合方案為生殖細(xì)胞腫瘤高危型的一線方案，臨床研究對(duì)比，完全緩解率可達(dá)90.0%以上，該作者使用5-FU+KSM方案為挽救方案，挽救化療用于難治性和復(fù)發(fā)性患者[1,23]。Turkmen等[24]對(duì)77名有惡性生殖細(xì)胞瘤病史的女性進(jìn)行了一項(xiàng)單項(xiàng)研究，最初在其他地方治療了12名患者，77名患者中共有59名被認(rèn)為是新診斷的轉(zhuǎn)移性惡性生殖細(xì)胞瘤并接受順鉑、長(zhǎng)春新堿、甲氨蝶呤、博來霉素、放線菌素D、環(huán)磷酰胺和依托泊苷(POMB / ACE)；該研究中有77名患者總體生存率為80.7%，沒有記錄死亡或在化療開始后3年后復(fù)發(fā)情況； 4名患者(7.0%)患有抵抗性疾病，后來死于進(jìn)行性疾病。4例獲得緩解患者(7%)復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為4個(gè)月，這4名患者均接受了挽救性化療。整體而言這59例患者的生存率為87.8%；最終得出，該病例患者為青少年，對(duì)子宮和正常附件保留生育力的術(shù)式加術(shù)后輔助PEB等化療是合適的。

MGCT極具侵略性，在規(guī)模上迅速增長(zhǎng)。該病是一類少見的、預(yù)后較差，惡性程度非常高的惡性腫瘤。目前，臨床上雖然對(duì)MGCT涉及不足，但是隨著對(duì)MGCT不斷深入研究，特別是對(duì)化療方案的不斷改進(jìn),不僅在生存率、遠(yuǎn)期預(yù)后和生活質(zhì)量方面有了進(jìn)一步提高，而且對(duì)于育齡期的年輕患者在保留生育功能方面做出了貢獻(xiàn) 。根據(jù)個(gè)體差異，對(duì)藥物反應(yīng)性、病理形態(tài)和腫瘤分期等多方面考慮，選擇適合的化療方案，嚴(yán)格遵守化療劑量和守時(shí)的原則，同時(shí)特別強(qiáng)調(diào)患者高依從性。本例患者依從性較好，且患者對(duì)化療副反應(yīng)耐受力較強(qiáng)，遂在PEB六程化療后，改用5-FU+KSM，促使達(dá)到完全緩解，最終實(shí)現(xiàn)滿足生育功能的要求。另外，靶細(xì)胞治療等相關(guān)研究也為患者帶來新希望。

(圖1見封底)

①網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以疏松的互相交通的篩網(wǎng)狀空隙為特征(HE×200) ；②未成熟神經(jīng)組織GFAP (+)免疫組化 (IHC，×200)；③無性細(xì)胞瘤CD117 (+)免疫組化 (IHC) (×200)；④非妊娠性絨癌PCK[AE1/AE3](+)免疫組化 (IHC) (×200)圖1 病理圖片