李春珍 袁曉穎 崔潔媛 葛蘭蘭 張東風(fēng)

臨床資料

患兒，女，9歲，主因“泡沫尿20 d”就診。20 d前患兒因咳嗽于當(dāng)?shù)亟邮芸诜谐伤幍戎委?具體不詳)，同時家長發(fā)現(xiàn)患兒尿中有泡沫，放置后亦不能消散，無其他伴隨癥狀。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化驗?zāi)虺Ｒ?guī)蛋白1+，咳嗽治愈后復(fù)查尿蛋白仍為1+，特來本院。患兒既往體健，父母非近親結(jié)婚。母親尿常規(guī)蛋白1+，2年前曾因腎積水行手術(shù)治療，3月前查腎功能、泌尿系CT未見異常。患兒查體：T(體溫)36.5℃，P(脈搏)86次/分，R(呼吸)18次/分，BP(血壓)105/70 mmHg，身高140 cm，體重25 kg，神清，精神反應(yīng)好，全身皮膚無皮疹及出血點，顏面眼瞼無浮腫，咽無充血，無串珠肋、雞胸及漏斗胸，心肺腹無異常，神經(jīng)系統(tǒng)無異常，四肢末端暖，無浮腫，四肢活動自如，無X或O型腿。完善相關(guān)檢查：尿常規(guī)蛋白+-～1+，余未見異常。腎早期損傷指標(biāo)尿轉(zhuǎn)鐵蛋白2.71 mg/L(0～2.3 mg/L)，微量白蛋白38.5 mg/L(0～30 mg/L)，α1微球蛋白36.7 mg/L(0～12 mg/L)，N乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶12.61 IU/L(1.1～11.9 IU/L)。24 h尿蛋白定量0.18 g(0～0.14 g)，24 h尿鈣定量2.92 mmol(<2.5 mmol)。血常規(guī)、電解質(zhì)、堿性磷酸酶、血清蛋白、血脂、肝腎功能、心肌酶、免疫球蛋白、補體、ASO均未見異常。自身抗體、抗核抗體未見異常。泌尿系彩超未見異常，胡桃夾陰性。

低鈣飲食1周后門診復(fù)查24 h尿鈣定量2.75 mmol，24 h尿蛋白定量0.32 g，腎早期損傷指標(biāo)尿轉(zhuǎn)鐵蛋白3.44 mg/L，微量白蛋白44.4 mg/L，α1微球蛋白34.5 mg/L，N乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶15.10 IU/L?；純耗赣H復(fù)查尿常規(guī)蛋白1+，余拒絕檢查。根據(jù)患兒小分子蛋白尿、高鈣尿癥，結(jié)合母親蛋白尿，考慮遺傳性腎小管疾病，二代基因測序技術(shù)行遺傳性腎小管疾病相關(guān)基因突變分析，結(jié)果回報患兒及其母親均為OCRL基因c.1400A>T(P.N467I)雜合變異，見圖1。明確診斷為Dent病2型?；純哼M(jìn)一步行眼科檢查未發(fā)現(xiàn)先天性白內(nèi)障。給予氫氯噻嗪(12.5 mg/d)、貝那普利(10 mg/d)口服，囑患兒繼續(xù)低鈣飲食，適量增加含鉀豐富食物。

患兒：

患兒母親：

患兒父親：

圖1 患兒及其父母OCRL基因圖

隨訪2月，患兒尿常規(guī)蛋白+-，腎早期損傷指標(biāo)尿轉(zhuǎn)鐵蛋白2.47 mg/L，微量白蛋白28.5 mg/L，α1微球蛋白14.3 mg/L，N乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶13.71 IU/L。24 h尿鈣1.58 mmol，24 h尿蛋白0.16 g。期間監(jiān)測血壓正常，電解質(zhì)未見異常。進(jìn)一步隨訪中。

討論

兒童腎臟疾病中，蛋白尿是常見的臨床表現(xiàn)，其中腎小球性蛋白尿居多。相對前者，大家對于以小分子蛋白尿為主的腎小管間質(zhì)性疾病，如Dent病等認(rèn)識不足。首例Dent病是在1964年由Dent和Friedman報道，因其為X連鎖隱性遺傳的腎小管疾病，一般男性多見，部分女性攜帶者有輕微癥狀[5]。2004年Hoopes等[6]提出Dent病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：⑴低分子蛋白尿為主；⑵高鈣尿癥，即24 h尿鈣大于0.1 mmol/kg。凡符合(1)(2)有或無下列情況，血尿、腎結(jié)石、腎鈣鹽沉著癥、低磷血癥或腎功能異常，排除其他引起近端小管功能異常的疾病，即可臨床診斷。進(jìn)一步根據(jù)基因檢測分為1、2兩型。由CLCN5突變所致的1型多見，OCRL1基因突變所致的2型相對少見。因Dent病臨床表現(xiàn)多樣，容易漏診和誤診，尤其是發(fā)病率低的女性。

本患兒為女性，2次查24 h尿均提示高鈣尿癥，腎早損中α1微球蛋白/微量白蛋白比值接近1，提示小分子蛋白尿[7]，具備臨床診斷Dent病的兩條關(guān)鍵線索。結(jié)合其母親有蛋白尿，完善基因檢查提示為OCRL雜合突變。已知OCRL也是Lowe綜合征的致病基因，該綜合征主要表現(xiàn)為先天性白內(nèi)障、智能低下以及腎小管酸中毒，男性多見[8-10]。而本患兒生長發(fā)育正常，智力正常，無軟骨病及膝外翻等，鈣磷、腎功能等化驗正常，眼科會診無先天性白內(nèi)障，故不符合Lowe綜合征，支持Dent病2型的診斷。目前,尚未見該病女性兒童報道，僅顯示女性攜帶者癥狀多輕微[5]。至于女性Dent病患者臨床差異的可能原因，與其他X連鎖遺傳性疾病相似，可能與X染色體不隨機失活有關(guān)。但本患兒及其母親均有臨床表現(xiàn)，也不除外其突變特殊性可能，有待于進(jìn)一步研究OCRL不同突變基因型與臨床表型的關(guān)系來證實。

Dent病女性患者的預(yù)后相對男性患者要好，比如本例中，患兒母親雖存在OCRL雜合突變，目前38歲，尿常規(guī)蛋白1+，但腎功能、泌尿系CT均未見異常。追問病史,患兒外祖父、外祖母均60歲，體健，提示其母親OCRL雜合突變來源于外祖母可能性大，預(yù)后相對較好，很遺憾本患兒母親拒絕進(jìn)一步檢查。本例女性患兒，臨床僅表現(xiàn)為少量低分子蛋白尿及高鈣尿癥，口服貝那普利及氫氯噻嗪對癥治療后，高鈣尿癥消失，與文獻(xiàn)報道一致[11]，但尿微量白蛋白、α1微球蛋白均較前降低，與文獻(xiàn)報道貝那普利治療小管性蛋白尿無效[11]有差別，可能與本例患兒蛋白尿量少、存在誤差有關(guān)。因本例患兒治療和隨訪時間短，將來尚需繼續(xù)隨訪觀察療效及預(yù)后。此外，因為30%～80%的Dent病男性患者在30～50歲時會發(fā)展至終末腎階段，因此，女性Dent病患者或攜帶者成年結(jié)婚后，需重視遺傳咨詢，必要時行產(chǎn)前基因診斷。