孫玉明 張幫杰

1.新鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科 (河南 新鄉(xiāng)， 453700) 2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥物、保健品、膳食補充劑經(jīng)消化道、呼吸道、靜脈等途徑進入人體后所誘發(fā)的肝臟損傷。近年來DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢。在目前全球已經(jīng)上市的藥物中，已知有1100種以上藥物有潛在的肝毒性[1]， 中國藥典(2010版)明確指出72種中草藥具有肝毒性[2]。DILI發(fā)病率在發(fā)達國家為1～20/10萬[1]，在我國人群發(fā)病率為1～10/10萬[3]。嚴(yán)重的DILI患者甚至出現(xiàn)急性肝功能衰竭等危及生命的并發(fā)癥[4,5]。目前臨床治療DILI的主要方法是在停用誘導(dǎo)肝損傷藥物的基礎(chǔ)上，應(yīng)用保肝藥物。筆者應(yīng)用舒肝寧注射液聯(lián)合注射用還原型谷胱甘肽(GSH)治療DILI取得較好療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至 2018年12月在新鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院及新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科診斷為DILI的80例住院患者為研究對象。將80例患者隨機分為對照組40例、觀察組40例。對照組中男20例，女20例；年齡19～73歲，平均(46.31±16.18)歲，其中55～73歲的中老年人25例。觀察組中男19例，女21例；年齡20～72歲，平均(46.70±15.56)歲，其中55～72歲的中老年人27例。兩組患者在年齡、性別、病情嚴(yán)重程度等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本臨床研究經(jīng)兩家醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者或近親屬簽訂知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組2015年制定的《藥物性肝損傷診治指南》中的標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前1年內(nèi)，特別是5～90 d內(nèi)有明確用藥史；②血清ALT≥5倍正常值上限(ULN)，或ALP≥2×ULN；③血嗜酸性粒細胞>5%；④診斷符合上述標(biāo)準(zhǔn)者；⑤RUCAM量表評分≥3分者。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標(biāo)志物陽性者；②巨細胞(CMV)抗體、EB病毒(EBV)抗體陽性者；③腹部彩色多普勒超聲檢測結(jié)果提示肝脂肪浸潤者；④發(fā)病前2周內(nèi)有飲酒史者；⑤其他因素引起的肝損傷者。

1.4 臨床分型 根據(jù)1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會確立的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型[6]。①肝細胞損傷型：R值≥5；②膽汁淤積型：R值≤2；③混合型：25 × ULN，而ALP水平正常，提示肝細胞損傷型，此時不需要計算R值；若ALP>2 × ULN，而ALT水平正常，提示膽汁淤積型，此時也不需要計算R值[7]。

1.5 病情嚴(yán)重程度分級[6]輕度：臨床癥狀輕，總膽紅素(TBil)<34 μmol/L，凝血酶原活動度(PTA)>40%；中度：TBil為34～171 μmol/L，PTA>40%；重度：臨床癥狀重，TBil>171 μmol/L，PTA>40%；肝衰竭：臨床癥狀重，TBil>171 μmol/L，PTA<40%。

1.6 治療方法 所有患者立即停用可疑誘導(dǎo)肝損傷的藥物，適當(dāng)休息，高熱量、高維生素、高蛋白、低脂飲食，給予維生素、復(fù)方氨基酸等支持治療。對照組患者采用注射用GSH(重慶藥友制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051599)1.2 g加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d；觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用舒肝寧注射液(貴州瑞和制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20025660)10 ml加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d；兩組患者均治療4周。

1.7 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前后的癥狀體征，如腹脹、乏力、惡心、肝區(qū)不適、肝區(qū)叩痛、黃疸等；檢測記錄患者治療前后肝功能指標(biāo)，包括ALT、ALP、TBil；觀察記錄患者的不良反應(yīng)，并進行安全性評價。

1.8 療效評價標(biāo)準(zhǔn) ①顯效：臨床癥狀消失、肝功能各項指標(biāo)恢復(fù)正常。②有效：臨床癥狀明顯緩解，ALT、TBil比治療前下降超過50%。③無效：臨床癥狀及肝功能各項指標(biāo)無改善或加重；自動出院或死亡?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基礎(chǔ)疾病情況 見表1。

表1 基礎(chǔ)疾病在兩組患者中占比比較 [n(%)]

2.2 致兩組患者DILI的藥物種類 見表2。

表2 致DILI的藥物在兩組患者中的比較 [n(%)]

2.3 兩組患者的臨床表現(xiàn) 兩組患者發(fā)生DILI的時間最短為5 d，最長為3個月，其中70例(87.5%)患者在1～2個月發(fā)病。發(fā)病時患者出現(xiàn)的主要癥狀為腹脹、乏力、惡心、厭油、納差、肝區(qū)不適、尿黃、黃疸等。肝外表現(xiàn)主要有皮疹、皮膚瘙癢，部分患者無任何自覺癥狀，只是在體檢時發(fā)現(xiàn)肝功能異常。

2.4 兩組患者臨床分型情況 見表3。

表3 兩組患者臨床分型比較 [n(%)]

2.5 兩組患者疾病嚴(yán)重程度分級情況 見表4。

表4 兩組患者病情嚴(yán)重分級比較 [n(%)]

2.6 兩組患者治療前后肝功能檢測結(jié)果 見表5。

表5 兩組患者治療前后肝功能結(jié)果比較

2.7 兩組患者臨床療效 見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.8 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過程中兩組患者均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

DILI是指在藥物治療過程中受藥物原型及其代謝產(chǎn)物的直接毒性作用或發(fā)生免疫介導(dǎo)的過敏變態(tài)反應(yīng)而引起的肝臟不同程度損傷。根據(jù)發(fā)病機制分為固有性和特異質(zhì)性兩類。固有性肝損傷系藥物本身及其代謝產(chǎn)物的毒性對肝臟的損害，主要與臨床用藥劑量有關(guān)，隨著藥物劑量加大及療程延長而對肝臟的毒性增加，具有可預(yù)測性。特異質(zhì)性肝損傷是機體對藥物的反應(yīng)或特異質(zhì)反應(yīng)，因機體異質(zhì)而發(fā)生的肝損傷，常無法預(yù)知，與用藥劑量無關(guān)，而與機體的遺傳性和(或)免疫性特異質(zhì)有關(guān)，包括藥物代謝相關(guān)酶缺陷或活性低下、機體對藥物產(chǎn)生過敏性變態(tài)反應(yīng)等，主要發(fā)生在少數(shù)敏感的個體。

上述因素可改變肝細胞的理化特性，通過抑制細胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性，干擾肝細胞對物質(zhì)的攝取和代謝過程，損傷細胞膜、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細胞骨架等各種細胞器，在膽汁中形成不溶性復(fù)合物，持續(xù)或間斷刺激肝細胞及膽管上皮細胞等，最終引起細胞變性、壞死、淤膽；也可同時存在多種病理變化[8]。

本研究中誘發(fā)DILI的藥物種類繁多，以中藥所占比例最高，其次為解熱鎮(zhèn)痛藥，第三為抗感染藥。長期以來，人們對中藥存在“天然的、無毒副作用”的認(rèn)識誤區(qū)和對中藥肝毒性認(rèn)識存在局限性，多用中藥防治疾病和調(diào)理機能，應(yīng)用營養(yǎng)保健品比較隨意，導(dǎo)致中藥源性肝損傷不斷增多。中藥制劑誘發(fā)肝損傷的機制尚不完全清楚，但目前有研究顯示氧化應(yīng)激反應(yīng)在中藥誘發(fā)DILI的發(fā)生過程中起重要作用[9]。本研究中藥源性肝損傷所占比例最高，與文獻報道一致[8]。

本研究顯示，55歲以上中老年人發(fā)病率較高，一方面可能與中老年人身體常處于亞健康狀態(tài)、機體免疫力降低罹患各種疾病、應(yīng)用藥物較多等因素有關(guān)；另一方面也與中老年人生理功能逐漸減退，肝血流量減少，功能性肝細胞減少，肝藥酶量及活性降低，血漿蛋白含量減少，與藥物結(jié)合能力降低，機體對藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄能力減弱，對藥物耐受性差有關(guān)。因此不少藥物在老年人中更易引起不良反應(yīng)[10]。

GSH為解毒、抗氧化劑，而肝臟是體內(nèi)GSH主要的合成和消耗場所，當(dāng)肝細胞受損時，細胞內(nèi)GSH合成減少或耗竭，各種氧自由基增加，當(dāng)細胞內(nèi)GSH的濃度低于臨界值時，各類GSH依賴酶系失活，對氧自由基的防護作用減低，氧自由基通過生物膜的脂質(zhì)過氧化作用，引起肝細胞膜損害，并直接造成肝細胞巰基酶類活性降低而導(dǎo)致肝細胞變性、壞死。補充外源性的GSH可以為GSH氧化酶提供還原劑，恢復(fù)GSH酶系活性，從而抑制或減少氧自由基產(chǎn)生，阻斷其對肝細胞的損害，并加速氧自由基的清除，從而起到保護肝細胞的作用[11，12]。

舒肝寧注射液是根據(jù)張仲景《傷寒論》治療黃疸名方茵陳蒿湯加減化裁而來，主要成分為茵陳、梔子、黃芩、板藍根及靈芝提取物，藥理作用是清熱解毒、利濕退黃、益氣扶正、保肝護肝[13]。據(jù)現(xiàn)代藥理研究證實，舒肝寧注射液中的君藥茵陳具有保護肝細胞膜，防止肝細胞壞死，改善肝臟微循環(huán)，促進肝細胞再生，抑制葡萄糖醛酸酶活性，增強肝臟解毒功能，促進膽汁分泌，促進膽汁中的固體物、膽酸和膽紅素排出等多種作用[14]。梔子能夠改善肝臟的血液循環(huán)，增加肝細胞營養(yǎng)，持續(xù)促進膽汁分泌，降低血清中膽紅素含量，同時還能抗肝細胞纖維化[15，16]。黃芩能調(diào)節(jié)人體免疫力，同時具有清除自由基、抗氧化作用，還能有效抑制肝纖維化[17，18]。 板藍根可抑制病毒DNA復(fù)制，能增加機體免疫能力。靈芝在調(diào)節(jié)人體免疫力的同時雙向調(diào)節(jié)人體生理平衡[17]。

本研究結(jié)果提示，舒肝寧注射液聯(lián)合GSH治療DILI療效顯著，能夠改善患者臨床癥狀和肝臟生化指標(biāo)，無明顯不良反應(yīng)，安全性好，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價值。