夏小芳 吳 建 龔 玲 閆 珍 葉小平

杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 (浙江 杭州， 310015)

肝纖維化是多種慢性肝病向肝硬化、肝癌發(fā)展的必然發(fā)展階段，是肝臟內(nèi)彌漫性纖維結(jié)締組織在肝內(nèi)的不斷沉積，是對(duì)炎癥壞死等組織損傷的一種修復(fù)反應(yīng)。肝臟星型細(xì)胞(HSC)的激活、增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的沉積是肝纖維化的兩個(gè)重要環(huán)節(jié)，其發(fā)病實(shí)質(zhì)是肝內(nèi)ECM的合成大于降解，導(dǎo)致大量ECM在肝組織中過度沉積[1]，因此阻斷肝纖維化的進(jìn)展對(duì)延緩肝硬化、肝癌的發(fā)生尤為重要。本研究探討扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的影響，并觀察分析其對(duì)不同證型療效的差異，尋找一種盡可能精準(zhǔn)地阻斷肝纖維化的方法，更好地為臨床服務(wù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月至2017年6月杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院肝病中心門診及住院患者120例，年齡21～62歲，所有受試者均自愿接受研究。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽訂知情同意書。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。兩組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]及中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)制定的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[3]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有其他病毒感染；合并有心腦血管疾病等重大疾??；入選前 6 個(gè)月服用其他抗纖維化藥物或活血藥物；長(zhǎng)期大量飲酒史；懷孕或哺乳期婦女；有肝癌等各種腫瘤疾病史；既往曾進(jìn)行過抗病毒治療或半年內(nèi)使用過免疫調(diào)節(jié)劑。

1.4 治療方法 兩組患者均口服恩替卡韋片(江蘇正大天晴公司)5 mg/次，1次/d；觀察組患者加服扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限公司)1.5 g/次，3次/d；兩組療程均為24 周。兩組患者治療前及治療 24 周時(shí)分別檢測(cè)Fibroscan 肝硬度值。

1.5 肝硬度檢測(cè) 使用Fibroscan 502 Touch設(shè)備(Echosens公司)，按照使用手冊(cè)，統(tǒng)一使用M探頭，統(tǒng)一由同一位醫(yī)師檢測(cè)?；颊咔宄靠崭?，仰臥位，右手放置頭后，檢查部位位于右側(cè)腋中線第8、9肋間，探頭垂直緊貼皮膚，避開偽像及肝大血管，測(cè)量時(shí)囑患者屏住呼吸，連續(xù)檢測(cè)10次，要求成功率大于60%，最后取中位數(shù)作為最終測(cè)定值。肝硬度值(E值)與組織病理學(xué)分期對(duì)照參考標(biāo)準(zhǔn)： E<7.3 kPa(F0～F1期)；E 7.3～9.7 kPa(F2期)；E 9.7～12.4 kPa(F2～F3期)；E 12.4～17.5 kPa(F3～F4期)；E>17.5 kPa(F4期)。

2 結(jié)果

2.1 觀察組中不同中醫(yī)證型患者治療前后組織病理學(xué)分期變化情況 見表1。

表1 觀察組不同中醫(yī)證型患者治療前后組織病理學(xué)分期變化情況 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化、肝硬度指標(biāo)變化情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)及肝硬度值比較

2.3 兩組不同中醫(yī)證型患者治療前后肝硬度指標(biāo)變化情況 見表3。

表3 兩組中不同證型患者治療前后肝硬度比較

3 討論

慢性乙型肝炎患者的HBV感染過程是由患者本身的免疫反應(yīng)決定的[5]，肝纖維化是肝組織在修復(fù)過程中，由肝細(xì)胞損傷、炎癥、中毒和免疫反應(yīng)等諸多因子刺激形成肝間質(zhì)增生性反應(yīng)的結(jié)果，其中肝臟炎癥和肝纖維化互為因果。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝纖維化的病因病機(jī)，主要是邪實(shí)正虛，其發(fā)病是一個(gè)諸因素綜合作用的結(jié)果[6]，與七情、六淫、疫毒、飲食、勞倦、痰飲、瘀血等致病因素密切相關(guān)。著名醫(yī)家關(guān)幼波提出人體感染HBV后發(fā)病的本質(zhì)是“因虛而病”，外邪之所以能夠侵入，是以臟腑氣血功能失調(diào)為其內(nèi)在原因，根據(jù)整個(gè)病程的轉(zhuǎn)化，內(nèi)虛是矛盾的主要方面[7]。清代葉天士說(shuō)：“初病濕熱在經(jīng)，久則瘀熱入絡(luò)”“其初在經(jīng)在氣，其久入絡(luò)入血”，指出肝纖維化的病機(jī)是濕熱毒邪外襲，使肝失條達(dá)，疏泄不利，肝郁氣滯，日久氣滯血瘀，阻塞脈絡(luò)，血不養(yǎng)肝而形成肝纖維化[8]。氣虛血瘀、痰瘀阻絡(luò)貫穿于本病的始終。肝病日久，正氣漸虛，濕熱疫毒深伏血分，除傷及肝之氣、血、陰、陽(yáng)外，尚可出現(xiàn)脾、胃、肺、心、腎等的虛損證候。由于濕熱疫毒長(zhǎng)期侵襲機(jī)體，使正氣虧耗，日久可導(dǎo)致肺脾氣虛，肝腎虧虛，濕熱、瘀毒與正虛相互夾雜，共同促使發(fā)展為肝纖維化[9]。這時(shí)以正虛血瘀較為常見，正虛主要表現(xiàn)為氣陰兩虛，血瘀主要表現(xiàn)為瘀血阻絡(luò)。

慢性乙型肝炎肝纖維化患者病程長(zhǎng)，臨床經(jīng)常治以扶正化瘀法，而扶正化瘀膠囊主要由丹參、桃仁、發(fā)酵蟲草菌粉、絞股藍(lán)、松花粉、五味子等組成。方中丹參活血祛瘀為君藥；冬蟲夏草補(bǔ)虛損、益精氣，桃仁助丹參活血化瘀，共為臣藥；松花粉益氣潤(rùn)燥，絞股藍(lán)清熱解毒，同為佐藥；五味子味酸為引經(jīng)使藥。共奏活血祛瘀、扶助正氣、補(bǔ)益肝腎的功效。

雖然病理組織學(xué)檢查是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其存在疼痛、出血等諸多并發(fā)癥，而且肝組織活檢存在取樣誤差，這些都限制其在臨床上廣泛使用。Fibroscan 作為一個(gè)安全無(wú)創(chuàng)、定量評(píng)估肝纖維化的新方法，其診斷肝纖維化分級(jí)的準(zhǔn)確性良好，尤其對(duì)于嚴(yán)重肝纖維化和早期肝硬化患者，可實(shí)現(xiàn)重復(fù)測(cè)量、及時(shí)評(píng)估和預(yù)測(cè)肝纖維化的進(jìn)度[10]。

肝纖維化形成機(jī)制較為復(fù)雜，本研究資料顯示，當(dāng)慢性乙型肝炎肝纖維化患者在治療前中醫(yī)證型是肝膽濕熱和肝郁脾虛時(shí)，患者肝硬度值處于F2～F3，提示患者處于慢性乙型肝炎肝纖維化早期或中期，這時(shí)患者毒邪較盛，正氣不是很虛。當(dāng)病情遷延日久，久病易傷陰津，久病瘀熱入絡(luò)，纖維化進(jìn)一步加重，疾病處于中晚期，這時(shí)患者表現(xiàn)為正虛血瘀和肝腎陰虛證型，肝硬度值處于F3～F4，此時(shí)慢性乙型肝炎最易向肝硬化進(jìn)一步發(fā)展。對(duì)中醫(yī)證型與肝硬度進(jìn)行相關(guān)性研究，可能對(duì)肝纖維化的辨證治療有較為重要的臨床意義。

本研究結(jié)果提示扶正化瘀膠囊可以改善患者肝纖維化程度，對(duì)于正虛血瘀與肝腎陰虛兩種證型患者的療效更佳，這為我們提供了一種更加精準(zhǔn)的阻斷肝纖維化的方法。