陳天陽 奚 駿 何勝利 傅益飛 張銀華 龔亞華 薛建華 陳建杰 成 揚(yáng),△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝硬化科 (上海， 201203) 2.上海浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院 3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院

大多數(shù)肝細(xì)胞癌(HCC)患者都與乙型肝炎病毒(HBV)感染有關(guān)[1]，合并有HBV感染的肝硬化，尤其是伴隨異型增生結(jié)節(jié)出現(xiàn)者，其發(fā)展為HCC的幾率高，被視為肝癌前病變[2]。我國80%以上的HCC發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，肝硬化自然病程發(fā)展到HCC階段需要10～20年，預(yù)防肝硬化發(fā)展至HCC是肝硬化防治的重點(diǎn)[3]。肝硬化后甲胎蛋白(AFP)升高是由于肝細(xì)胞受損、壞死繼而增生的過程中，因肝臟結(jié)構(gòu)的改變，血液灌流與營養(yǎng)供應(yīng)短缺，以致某些再生肝組織分化為癌細(xì)胞所致[4]。針對肝硬化高甲胎蛋白血癥目前仍然以積極治療原發(fā)病(酒精性肝硬化要求戒酒，乙型肝炎或丙型肝炎肝硬化要求積極抗病毒治療)、強(qiáng)調(diào)定期的檢測和隨訪為主，仍缺乏理想的干預(yù)手段，而中醫(yī)藥在該領(lǐng)域具有獨(dú)特的優(yōu)勢。我們采用上海市名中醫(yī)陳建杰教授自擬方二術(shù)解毒湯治療乙型肝炎肝硬化高甲胎蛋白血癥，在臨床上取得了良好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 72例患者均為2017年7月1日至2019年3月30日符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病中心、肝病分院及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院的門診和住院代償期乙型肝炎肝硬化患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組，每組36例。觀察期間，治療組失訪2例，脫落2例，對照組失訪2例，脫落4例，最終完成試驗(yàn)者62例。治療組32例，男22例，女10例，平均年齡為(54.28±8.45)歲；對照組30例，男19例，女11例，平均年齡為(55.29±7.65)歲。兩組患者在年齡、性別、病情等方面比較，差異無顯著性意義(P>0.05)，且本研究經(jīng)過上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 乙型肝炎肝硬化的診斷參考2011年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[5]：① HBsAg陽性；② B超符合肝硬化改變，見肝包膜增厚，或表面明顯凹凸不平，鋸齒狀或波浪狀，肝邊緣變鈍，肝實(shí)質(zhì)回聲不均、增強(qiáng)，呈結(jié)節(jié)狀，門靜脈和脾門靜脈內(nèi)徑增寬，肝靜脈變細(xì)、扭曲、粗細(xì)不均等；③ CT、MRI提示再生結(jié)節(jié)密度，其結(jié)節(jié)直徑超過0.8 cm；④ 肝穿刺病理檢查確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 確診的肝硬化患者，男女不限；② 年齡18～65歲；③ AFP≥40 μg/L；④簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 肝硬化患者ALT>2×ULN或者TBil>2×ULN，并發(fā)肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征不予入選; ② 生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌患者；③AFP≥300 μg/L，或者影像學(xué)檢查有肝臟占位性病變者；④ 合并嚴(yán)重心、肺、膽、腎、內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)及精神神經(jīng)疾病患者；⑤ 法律意義上的殘疾者；⑥ 妊娠或哺乳期婦女，以及有受孕可能未采取有效避孕措施者；⑦ 過敏體質(zhì)(對兩種或兩種以上藥物、食物、花粉過敏者)，或?qū)Ρ舅幰阎煞诌^敏者；⑧近1個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.5 病例剔除標(biāo)準(zhǔn) 已入組病例但符合以下之一者，應(yīng)予剔除：① 誤診；② 符合排除標(biāo)準(zhǔn)；③ 未曾用藥者；④ 無任何觀測記錄者；⑤ 由于使用某種禁用的藥物，以致無法評價(jià)療效；⑥ 治療期間接受脾臟切除或入組半年發(fā)現(xiàn)肝癌。

1.6 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)和對癥支持治療。在此基礎(chǔ)上，治療組患者給予二術(shù)解毒湯顆粒劑，對照組患者給予二術(shù)解毒湯安慰劑。每日2袋，分早、晚2次口服，療程為48周。二術(shù)解毒湯顆粒劑和安慰劑均委托江陰天江公司生產(chǎn)，其中二術(shù)解毒湯顆粒劑含蒼術(shù)、丹參各12 g，炒白術(shù)、半枝蓮、白花蛇舌草各9 g，炙鱉甲6 g。安慰劑含賦形劑和<10%的二術(shù)解毒湯成分，重量、顏色、氣味、口味和包裝外觀同二術(shù)解毒湯顆粒。

1.7 觀察指標(biāo) ① 觀察患者治療前后AFP、AFP-L3的變化；② 觀察患者治療前后肝功能ALT、AST、TBil、GGT、Alb的變化。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) ① 顯效：臨床癥狀消失，AFP降至正常(<40 μg/L)且連續(xù)3次檢測均顯示正常，肝功能穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)占位性病變；② 有效：癥狀消失或好轉(zhuǎn)，AFP降至正常值2倍以內(nèi)，肝功能較穩(wěn)定者；③ 無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床有效率比較 見表1。

表1 兩組患者臨床有效率比較 例

2.2 兩組患者治療前后AFP、AFP-L3變化情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后AFP、AFP-L3比較

2.3 兩組患者治療前后肝功能變化情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能結(jié)果比較

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者在服藥期間均未見不良反應(yīng)。

3 討論

據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的報(bào)告，肝癌是全球男性中第五大常見癌癥(每年523 000例，占所有癌癥的7.9%)，女性中第七大常見癌癥(每年226 000例，占所有癌癥的6.5%)[6]。在肝癌的分類中80%為HCC，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球每年有748 300例新發(fā)病例和695 900例死亡病例[7]。AFP是一種重要的腫瘤標(biāo)志物，是一種分子量為69 000的酸性糖蛋白，主要存在于胎兒肝臟和卵黃囊中，并在出生后逐漸降低。幾十年來，AFP已被用作HCC的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”診斷生物標(biāo)志物，健康成人的AFP血清濃度通常低于25 ng/ml，如果血清AFP濃度>400 ng/ml，則可預(yù)測HCC、生殖細(xì)胞腫瘤、轉(zhuǎn)移性癌癥的發(fā)生，但AFP升高對于肝癌診斷的敏感性較差，為30～60%[8, 9]。相關(guān)研究表明，AFP水平是與病理分級、進(jìn)展和生存相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在HCC患者中與AFP陰性相比，AFP陽性與更高的病理分級、更高級的TNM-7分期、更大的腫瘤和更低的存活相關(guān)，故AFP升高對于在臨床上診斷HCC患者是有必要的[10]。AFP-L3 是AFP 的一種糖基化形式，其主要來源于肝癌細(xì)胞，且不受總AFP 水平的影響，約30%的肝癌患者AFP 水平正常，檢測AFP-L3有助于提高肝癌診斷率[11]。肝病演變的三部曲是肝炎→肝硬化→肝癌[12]，但是隨著對其研究的加深，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肝硬化伴AFP升高是肝硬化發(fā)展為肝癌的中間階段，早期采取干預(yù)措施則可逆轉(zhuǎn)或中斷肝癌前病變的病理進(jìn)程，有效抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展。

肝硬化伴AFP升高在中醫(yī)中沒有特異性病名相對應(yīng)，根據(jù)其病因病機(jī)及其所對應(yīng)的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸，應(yīng)歸屬于積聚、肝著、癥瘕等疾病的范疇。它們的病名雖不相同，但有著許多共同的病因病機(jī)。但凡外感濕熱疫毒之邪羈留不去，或飲食不節(jié)釀生痰濕，或情志不歡久不能暢，以及它病纏綿難愈，均可導(dǎo)致肝脾損傷，氣滯血瘀，久之終成積聚癥瘕之病。陳建杰教授系上海市名中醫(yī)，長期從事慢性肝病的臨床及基礎(chǔ)研究，對慢性肝病、肝硬化、肝癌前病變及肝癌的治療及研究有其獨(dú)到的見解。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)中醫(yī)學(xué)“未病先防、既病防變、治病求本”的學(xué)術(shù)思想和治則，進(jìn)一步確立了以健脾化濕、清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)為主要功效的二術(shù)解毒湯，在實(shí)際臨床中取得了較好的療效[13]。

本研究結(jié)果顯示，二術(shù)解毒湯對于肝硬化伴高AFP血癥患者有著良好的臨床療效，與對照組相比，治療組臨床有效率為81.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與治療前相比，治療組在治療后AFP、AFP-L3、ALT、AST、TBil、GGT水平明顯降低，Alb水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組相比，二術(shù)解毒湯可明顯降低AFP及AFP-L3水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明二術(shù)解毒湯在一定程度上抑制肝癌的進(jìn)程，并且能夠明顯降低患者ALT、AST、TBil、GGT、水平，提高Alb水平，明顯改善患者肝功能，值得臨床推廣應(yīng)用。