屈 瑤 肖 臻 曹 輝 朱步坤 沈天白 陳海洋 劉一博 張 瑋△

1.上海中醫(yī)藥大學2016級碩士研究生班 (上海， 200032) 2.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以女性多發(fā)的慢性進展性自身免疫性肝病[1,2]，血清中抗線粒體抗體(AMA)、抗核抗體(ANA)、抗gp210、抗sp100等指標陽性為其重要的診斷依據(jù)[3,4]。表現(xiàn)出長期性與持續(xù)性的肝內(nèi)膽汁淤積的特點，以肝內(nèi)細小膽管增生、非化膿性、肉芽腫性炎癥為主要病理特征[1,5]，最終可導致終末期肝纖維化和肝硬化。目前緩解PBC進展的一線治療藥物為熊去氧膽酸(UDCA)，然而，仍然有30%～40%的患者沒有達到完整的UDCA生化反應，其不良生化反應對預后有重要影響，應答不佳的患者生存率明顯下降[6,7]。在臨床上疲勞和皮膚瘙癢是PBC患者最常見的癥狀，將近有20%～75%PBC患者的生活受到不同程度的影響，且是臨床預后的獨立危險因素[8]。本研究通過觀察UDCA治療應答不佳的氣虛血瘀型PBC患者的臨床療效，以期證實補虛化瘀法組方中藥“調(diào)免Ⅰ號方”對符合UDCA治療應答不佳(巴黎 Ⅱ標準) PBC患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2018年12月期間在上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院肝病科門診及住院部就診及治療的UDCA應答不佳(符合巴黎Ⅱ 標準)的氣虛血瘀型PBC患者共53例。 依照患者服藥意愿，將其分為觀察組32例與對照組21例。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照AASLD制訂的《原發(fā)性膽汁性肝硬化的管理·美國肝病研究學會診治指南》[9,10]。①存在膽汁淤積的血清生化學表現(xiàn)， ALP、GGT等的不明原因升高，同時沒有其他解釋(B超檢查顯示膽道系統(tǒng)正常)；②特異性自身抗體：AMA滴度> 1∶100或 AMA-M2 (抗PDC-E2)亞型陽性；特異性ANA：抗-gp210/抗-sp100陽性；③組織學改變：肝臟穿刺病理報告。對于PBC患者的UDCA應答不佳的界定，參照Corpechot 等[6]提出的巴黎 Ⅱ標準: UDCA 治療 1 年后，ALP 或 AST >1.5×ULN或總膽紅素異常。

中醫(yī)診斷標準參照中國中西醫(yī)結(jié)合學會肝病專業(yè)委員會制訂的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》氣虛血瘀證辨證標準。主證：①疲倦乏力；②舌下靜脈曲張。次證：①食欲不振；②肝區(qū)不適或脹或痛；③面色晦暗；④舌質(zhì)暗紅，有瘀斑。符合主證①、②兩項，并且次證①、②、③、④中任兩項，可診斷為氣虛血瘀證[11]。

1.3 納排標準 納入標準：①年齡18～70歲；②符合巴黎 Ⅱ UDCA應答不佳PBC的診斷標準；③符合中醫(yī)氣虛血瘀證的診斷標準；④其中肝功能ALT、AST、TBil≤3倍正常值者；⑤簽署知情同意書者。排除標準：①有長期飲酒及接觸毒物或服用具有肝損害藥物者；②Child-Pugh分級>2級，B超顯示門脈高壓、腹腔積液等明顯肝硬化失代償表現(xiàn)者；③合并腫瘤及嚴重心、腎等系統(tǒng)臟器疾病者；④妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 按照患者意愿，對照組予繼續(xù)口服UDCA膠囊，13～15mg/(kg·d)，餐后服用，2次/d；觀察組在對照組基礎上加用中藥“調(diào)免Ⅰ號方” (方藥主要組成：當歸、川芎、赤芍、生地黃、垂盆草等)治療，早、晚餐后 30 min服用，2次/d。觀察治療6、12個月后的情況。

1.5 觀察指標 ①生化指標：肝功能ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil；免疫球蛋白IgM、IgG、IgA；②觀察患者中醫(yī)癥狀體征，主癥包括神疲乏力、目眩、肝區(qū)刺痛、舌質(zhì)黯淡有紫斑等，分為正常、輕度、中度、重度4 個等級，分值依次為0、2、4、6分，次癥包括納差、情緒不穩(wěn)、面色晦暗及皮膚瘙癢，4個等級分值依次為0、1、2、3分，治療前后進行記錄評分。

1.6 療效判定標準 西醫(yī)療效判定標準參照巴黎Ⅱ標準，對應答進行療效判定，ALP、AST均低于1.5×ULN同時膽紅素恢復正常即為有效，反之則無效。中醫(yī)療效判定標準按照尼莫地平評分法計算癥候積分療效指數(shù)：療效指數(shù)(n)=[(療前總積分-療后總積分)÷療前總積分]×100%；①顯效：癥狀基本消失，n≥70%；②有效：癥狀緩減，30%≤n<70%；③無效：癥狀基本無變化，n<30%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線情況 兩組患者臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者生化與免疫指標治療前基線比較

2.2 生化學指標改善情況 兩組患者在6和12個月后肝功能生化指標的改善情況，見表2。

表2 兩組患者肝功能生化學指標改善情況比較

2.3 UDCA治療應答率情況 兩組患者治療6、12月后UDCA應答率情況見表3。

表3 兩組患者UDCA治療應答情況

2.4 兩組患者免疫指標改善情況 見圖1。觀察組患者免疫指標IgM治療前中位數(shù)4.53 g/L、對照組為3.5 g/L；用藥12個月后，觀察組患者IgM中位數(shù)為2.43 g/L，與治療前比較差異具有統(tǒng)計學IgG意義(P<0.05)，同時與對照組患者治療后的2.98 g/L比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。IgG的改善情況:用藥12個月后，觀察組患者中位數(shù)15.5 g/L與治療前(17.4 g/L)比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖1 兩組患者治療前及治療6、12個月后IgM、IgG比較圖

2.5 兩組患者中醫(yī)癥狀評分情況 見表4。

表4 兩組患者中醫(yī)癥狀評分比較

2.6 兩組患者神疲乏力及瘙癢改善情況 兩組患者治療6個月后，神疲乏力改善，觀察組14例有效，對照組3例有效，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；12個月后，皮膚瘙癢改善，對照組5例有效，觀察組18例有效，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者其余中醫(yī)癥狀體征比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

PBC的發(fā)病機制目前尚未明確，UDCA治療在疾病進展的Ⅰ期和Ⅱ期階段療效顯著 。然而，仍有多達40%左右的PBC患者ALP始終處于高水平，近1/3的患者存在UDCA治療不完全應答，這些患者疾病的演變進展，需要肝移植和發(fā)生死亡的風險也大大增加[7]，10年死亡率高達91%，15年死亡率可高達100%[12]。依據(jù)目前現(xiàn)狀，PBC患者的UDCA治療應答情況在很大程度上能夠反映預后，故對治療不佳患者的早期識別顯得至關重要[13]。據(jù)此，奧貝膽酸(OCA)在2016年被FDA批準作為PBC患者二線治療藥物用于難治性UDCA患者的輔助治療，其臨床療效也正在進行評估[14,15]。除此之外也有聯(lián)合運用布地奈德、貝特類等藥物輔助治療的案例，但均缺乏大樣本數(shù)據(jù)對其療效進行全面評估與風險評價[16，17]。

PBC可歸屬于中醫(yī)“脅痛”、“虛勞”、“黃疸”等范疇，古代醫(yī)籍對肝病發(fā)病的病因病機的闡述為肝氣疏泄失常，病久則由氣及血，血行不暢，脈絡瘀阻，或因氣虛推動無力均可導致血脈淤滯而成瘀血之證。PBC 患者病機當屬本虛標實，標實以濕、瘀、氣滯為主，本虛以脾氣虛、肝血虛、肝氣虛、腎陰虛為主[18]。針對PBC的辨證分型，目前處于初級階段，標準尚未統(tǒng)一，包括肝郁脾虛型、肝膽濕熱型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型、脾胃虛弱型、肝脾血瘀型等。郝娟等[19]對329 例PBC患者進行聚類分析發(fā)現(xiàn)位于前三的證型為脾氣虧虛 、肝腎陰虛、肝血虛，共占73.87%，認為PBC患者證型與疾病階段有密切關系。久病留瘀，日久見血瘀，瘀血阻絡貫穿PBC疾病的始終。

張瑋教授結(jié)合行醫(yī)30多年臨床經(jīng)驗，提出“肝氣虛”是PBC發(fā)病的使動因素，即肝“用”不足而致肝氣虛，日久漸至肝“體”虧損而致肝血瘀，而成“氣虛血瘀”之證[20]。據(jù)此提出了補虛化瘀法治療氣虛血瘀型PBC的學術思想，用少量黃芪漸補肝氣，通經(jīng)絡，氣為血之母，氣充則運行有力，佐以四物湯化裁，方中當歸、川芎、赤芍、生地黃等藥物起到氣行則瘀血自除的目的[21]。

在患者臨床癥狀體征方面，皮膚瘙癢的癥狀影響到20%～70%的PBC患者，其嚴重程度各不相同，且與疾病分期無關[22]。雖然OCA改善生化的證據(jù)是令人信服的，但目前還沒有證據(jù)能夠表明OCA能夠改善患者的生存質(zhì)量[7]。因此，我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥的治療慢性疑難疾病優(yōu)勢及前景慢慢突顯。越來越多的有關中醫(yī)藥臨床平頂研究發(fā)現(xiàn)，通過四診合參、辨證論治對改善PBC患者臨床癥狀、體征，延緩疾病的進展、提高患者生活質(zhì)量都有一定的積極作用[23]。尤其是對指南中提到的瘙癢癥狀改善療效顯著，針對此類患者，我們酌情配任水牛角、丹皮、土茯苓、地膚子等中藥。

本次研究提示補虛化瘀組方中藥“調(diào)免Ⅰ號方”加減治療難治性氣虛血瘀型PBC患者，可提高UDCA應答率15%～20%，同時能改善ALP、GGT等肝臟生化學指標，對膽汁淤積的緩解、免疫的調(diào)節(jié)、皮膚瘙癢等不適癥狀的改善起到作用。