封廣藝 李超乾 姜曉紅

1廣西醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,玉林 537000；2廣西衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院,南寧 530023；3廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年呼吸科,南寧 530021

支氣管哮喘 (哮喘)是一種異質(zhì)性疾病,通常以氣道慢性炎癥為主要特征,其發(fā)病機(jī)制包括氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性以及氣道重塑等[1]。多種細(xì)胞、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子參與其中,涉及眾多的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和龐大的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在其中發(fā)揮了重要的作用[2]。該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要參與了哮喘的氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑等機(jī)制。

1 TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

1.1 TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路由TGF-β超家族、TGF-β受體和Smad信號(hào)分子組成[3]。

TGF-β超家族是一組調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的蛋白,除TGF-β外,還有活化素、抑制素、繆勒管抑制質(zhì)和骨形成蛋白[4]。TGF-β超家族具有復(fù)雜而豐富的生物學(xué)功能,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡等多種細(xì)胞反應(yīng)。

TGF-β受體屬于單跨膜受體,其超家族具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性,TGF-β受體超家族有近20個(gè)成員,每種受體又分為Ⅰ型和Ⅱ型2種類型[3],TGF-β1有促進(jìn)纖維化的作用,而 TGF-β3 作用相反[5]。

Smad家族是最早被證實(shí)的TGF-β受體激酶的底物,介導(dǎo)TGF-β在胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞內(nèi)至少有9 種Smad分子存在,分為3種類型：(1)受體調(diào)節(jié)型Smads(receptor regulated Smads,R-Smads),包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8[6]；(2)共同通路型Smads(common-partner Smads,Co-Smads),主要為Smad4； (3)抑制性Smads,具有負(fù)調(diào)控作用,包括Smad6和Smad7[7],其中Smad7與TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān),它通過(guò)與激活的Ⅰ型受體結(jié)合,竟?fàn)幮宰钄郣-Smads磷酸化,從而抑制TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1.2 TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分為Smad依賴型和非Smad依賴型2種[8]。(1)經(jīng)典的Smad依賴型轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制包括 (圖1)：TGF-β超家族配體的活化和分泌；TGF-β超家族配體和靶細(xì)胞胞膜表面的Ⅰ型、Ⅱ型受體結(jié)合,形成配體受體復(fù)合物,Ⅱ型受體使Ⅰ型受體磷酸化,進(jìn)而激活胞內(nèi)的R-Smads,激活的R-Smads與Co-Smads結(jié)合,形成Smad復(fù)合體轉(zhuǎn)移并進(jìn)入細(xì)胞核；Smad復(fù)合體與DNA 序列特異性的轉(zhuǎn)錄因子相互作用,在活化因子或抑制因子協(xié)助下調(diào)節(jié)目的基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞反應(yīng)[9]。 (2)非Smad依賴型途徑與Smad依賴型途徑的主要區(qū)別為胞內(nèi)信號(hào)蛋白不是Smads,但有可能作為Smad調(diào)控基因表達(dá)變化的結(jié)果而間接地激活,主要包括：Ras-Raf-MEK-Erk信號(hào)通路、TRAF-TAK-p38信號(hào)通路、磷脂酰肌醇3激酶信號(hào)通路、Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶 (Rho-associated coiled-coil-forming protein kinase,ROCK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。

圖1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2 TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘

2.1 TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與氣道炎癥 哮喘的特征是慢性氣道炎癥,哮喘患者因氣道反應(yīng)性增高而對(duì)外界刺激敏感性增加。氣道炎癥主要表現(xiàn)為氣道周圍炎性滲出,涉及多種細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子。TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與此過(guò)程：(1)TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與促炎過(guò)程：TGF-β受體介導(dǎo)趨化嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞[10]；研究發(fā)現(xiàn)TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以干擾IL-13的負(fù)反饋來(lái)放大嗜酸粒細(xì)胞性炎癥[11]；TGF-β與其受體結(jié)合可以誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞分泌IL-6和IL-8來(lái)發(fā)揮促炎作用[12]；TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞分化為Th17、Th9細(xì)胞來(lái)促進(jìn)炎癥的進(jìn)一步發(fā)展[13]；小鼠哮喘模型研究發(fā)現(xiàn)抑制該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中TGF-β可以拮抗哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中單核-巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的增多[10]。(2)TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與抗炎過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白7 可對(duì)抗TGF-β1 減輕Ⅰ型膠原沉積、減輕哮喘小鼠肺部炎癥[14]。該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與調(diào)節(jié)體內(nèi)淋巴細(xì)胞,誘導(dǎo)產(chǎn)生Th3、CD4+CD25+Foxp3+Treg,抑制Th2、CD4+CD25-Treg 細(xì)胞等的增殖[15-16],而哮喘患者氣道炎癥主要表現(xiàn)為Th1/Th2失衡介導(dǎo)的非特異性變應(yīng)性炎癥,也就是說(shuō)TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與維持淋巴細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)來(lái)抑制這種炎癥。TGF-β在氣道炎癥上表現(xiàn)出2種不一樣的作用,這兩種作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)均為TGF-β受體所介導(dǎo),而其出現(xiàn)的原因未見明確報(bào)道,這可能與TGF-β超家族的多效性以及該信號(hào)通路胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑有關(guān)。

2.2 TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與氣道高反應(yīng)性 目前普遍認(rèn)為氣道炎癥是氣道高反應(yīng)性的重要機(jī)制,當(dāng)氣道受到變應(yīng)原刺激后,由于多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的參與,氣道上皮的損傷和上皮下神經(jīng)末梢的裸露等而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性,而氣道高反應(yīng)又可以促進(jìn)氣道炎癥的發(fā)展。TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在此過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。普遍認(rèn)為該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)TGF-β降低哮喘患者的氣道高反應(yīng)性。Joetham 等[17]研究發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+Treg細(xì)胞可以通過(guò)IL-10、TGF-β依賴方式抑制肺部變態(tài)反應(yīng)的發(fā)展,降低氣道高反應(yīng)性,同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-10和TGF-β 的混合物也可使氣道高反應(yīng)性降低。Gordon等[18]研究發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白可以降低氣道高反應(yīng)性,該作用機(jī)制與TGF-β 受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑密切相關(guān),認(rèn)為TGF-β可以誘導(dǎo)CD4+CD25+Treg細(xì)胞,從而顯著降低氣道反應(yīng)性。由此可見TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié),進(jìn)而降低機(jī)體對(duì)外界刺激的反應(yīng)性,降低哮喘患者的氣道高反應(yīng)性。

2.3 TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與氣道重塑 哮喘是一種由嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥。這些細(xì)胞分泌釋放細(xì)胞因子、化學(xué)因子、生長(zhǎng)因子等多種炎癥介質(zhì)來(lái)維持持續(xù)的氣道炎癥、促使支氣管上皮細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換、上皮下成纖維細(xì)胞和平滑肌增殖,最終導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)的改變,氣道重塑是哮喘的重要機(jī)制[19],TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[20]：(1)TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與氣道上皮細(xì)胞的分化。TGF-β1可促進(jìn)氣道重塑[21],其表達(dá)水平與哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)[22]。Hackett等[23]發(fā)現(xiàn)TGF-β與其受體結(jié)合后可通過(guò)Smad3依賴性途徑誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)換,同時(shí)發(fā)現(xiàn)用Smad3 抑制性siRNA 或TGF-β1中和抗體抑制TGF-β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以減弱該間質(zhì)轉(zhuǎn)換過(guò)程。(2)TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與氣道上皮下纖維化,導(dǎo)致氣道重塑[21]。氣道上皮組織纖維化的本質(zhì)是纖維母細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換,進(jìn)而肌成纖維細(xì)胞使得氣道上皮組織逐漸纖維化。Michalik 等[24]研究發(fā)現(xiàn),TGF-β受體介導(dǎo)的糖原合成酶激酶3β依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘患者氣道內(nèi)的纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)換成肌成纖維細(xì)胞有關(guān),同時(shí)發(fā)現(xiàn)非特異性糖原合成酶激酶3β抑制劑可以減弱這一過(guò)程。國(guó)內(nèi)亦有研究認(rèn)為,TGF-β1通過(guò)ROCK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化,刺激大鼠肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化,促進(jìn)膠原蛋白的合成,可能在 (矽)肺纖維化形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用[21]。(3)TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與氣道平滑肌增殖。Woodman 等[25]研究發(fā)現(xiàn),源于肥大細(xì)胞的β類胰蛋白可以刺激平滑肌細(xì)胞分泌TGF-β,而TGF-β與其受體結(jié)合所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞收縮蛋白的表達(dá)。Michaeloudes 等[26]在研究TGF-β和核因子e2 相關(guān)因子2 (nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)在氣道平滑肌細(xì)胞的作用中發(fā)現(xiàn)Nrf2可以減弱氣道平滑肌的增殖,而TGF-β可以減弱Nrf2的作用,提示TGF-β可以促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞的增殖。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述,TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與多種細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),在哮喘發(fā)病過(guò)程中作用重要。該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與哮喘氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑等過(guò)程的調(diào)節(jié),并促使這些過(guò)程相互聯(lián)系、相互作用、相互轉(zhuǎn)換。由此我們?cè)O(shè)想,調(diào)節(jié)TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中某一靶點(diǎn)是否可以阻止或延緩哮喘的發(fā)生、發(fā)展,從而為哮喘的防治提供新的思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突