先兆早產(threatened premature labour,TPL)是一種復雜的妊娠期并發(fā)癥，不僅會對母體造成不良影響，還可能導致早產、新生兒死亡、新生兒窒息及新生兒顱腦損傷等不良結局。為了改善母胎結局，臨床首選安胎治療，延長妊娠周數(shù)。然而TPL孕婦能否成功妊娠至37周后足月分娩，具有不可預測性。多數(shù)孕婦可能在37周前發(fā)生早產，導致家庭照護成本等經濟負擔加重且消耗醫(yī)療資源。一般認為感染是早產的主要原因，但臨床上未發(fā)現(xiàn)感染而早產者并不少見。有研究者認為，母體的不良心理因素也可引起皮質醇的合成和分泌增加，導致早產的發(fā)生[1]。近年來，皮質醇已經成為心理健康水平的生物學標志物[2-3]。妊娠期間，皮質醇的晝夜變化規(guī)律依然存在[4]，且唾液皮質醇(salivary cortisol，SC)可很好地反映同一時間內有生物活性的血清游離皮質醇濃度[5]。母體的皮質醇可以透過胎盤屏障，皮質醇濃度增高或可引起宮內環(huán)境發(fā)生改變，導致早產的發(fā)生[2]。既往研究顯示，皮質醇與胎兒生長發(fā)育之間存在著密切的聯(lián)系[2,6]。但是目前尚無足夠證據支持TPL孕婦皮質醇與分娩孕周之間的定量關系。本研究擬采用前瞻性研究設計來分析TPL孕婦分娩孕周的影響因素，為TPL孕婦延長妊娠周數(shù)、預防早產提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年5月1日—2017年3月30日廣州市某三級甲等?？漆t(yī)院產科病房孕婦為研究對象。納入標準：①年齡≥20歲，已婚，廣州常住居民；②入院診斷為TPL(疾病編碼為：ICD-9-CM644.03)的單活胎、胎膜完整的孕婦；③入院孕周28+0～33+6周；④宮頸口擴張度≤1 cm；⑤超聲下未見明顯胎兒畸形者；⑥入院時實驗室檢查和生命體征監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)炎癥反應者。排除標準：①放棄繼續(xù)妊娠者；②入院后24 h內尚未接受臨床治療自發(fā)早產臨產者；③有精神病史或正在服用精神病類藥物者；④有其他妊娠期或并發(fā)癥者。符合納入及排除標準的TPL住院孕婦共131例，經書面知情同意后納入研究。早產組為分娩孕周≤36+6周，83例；足月產組為分娩孕周≥37+0周，48例。131例研究對象在入院后24 h內完成問卷調查和唾液標本采集。根據孕婦姓名和住院號信息經醫(yī)務部授權后通過電子病歷系統(tǒng)進行妊娠結局信息的收集。本研究通過了院科教信息科的倫理審查。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料調查表

由研究者自行設計，經2名產科專家(1名具有博士學歷且產科全日制工作20年以上的主任醫(yī)師和1名具有碩士學歷且產科全日制工作15年以上的副主任護師)審核。一般資料調查表包括兩部分：①一般人口學指標，包括年齡、文化程度、工作情況、醫(yī)療費用付費方式和家庭人均月收入等；②入院產科臨床指標，包括入院孕周、產次、宮頸擴張、宮縮情況、陰道流血、既往安胎藥物史等。根據分娩孕周≤36+6周分為早產組，分娩孕周≥37+0周則為足月產組。

1.2.2 壓力感知量表(Perceived Stress Scale,PSS)

該量表是由Cohen[7]研制，用于測量生活中整體及普遍存在的一種自我察覺的壓力，是目前評估和測定心理壓力應用最廣泛的心理學工具。包含14個條目，其中正向和負向感受各7個條目。每條目設有“從不”“偶爾”“有時”“常?！薄翱偸恰?個選項，依次評分0分、1分、2分、3分、4分。負向感受反向計分，各條目得分之和為量表總得分。得分越高代表壓力越大。本研究Cronbach′s α系數(shù)為0.861。

1.2.3 愛丁堡產后抑郁量表(Edinburgh Postpartum Depression Scale,EPDS)

該量表用于測量和篩查TPL住院孕婦的抑郁癥狀。EPDS是Cox等[8]于1987年研制的自評量表，共包含10個條目，每個條目分為0～3級評分，總分為0～30分。得分越高，抑郁越嚴重。EPDS最初用于評估和篩查產后抑郁癥，后來大量研究驗證了它在產前抑郁癥的篩查中也具有良好的信效度[9]。該量表在中國孕婦中已經進行了心理學檢驗，并顯示了較好的信度和效度。以EPDS≥9.5分為臨界值篩查產前抑郁，其靈敏度和特異度分別是80.00%和80.03%[10]。本研究中該量表的Cronbach′s α系數(shù)為0.842。

1.2.4 SC的標本收集和測定

研究對象于入院時刻起最接近的第一個08：00、16：00、23：00分別采集唾液。由經過統(tǒng)一培訓的當班責任護士進行唾液采集的指導和質量控制，指導內容：每次采集唾液前，孕婦均禁飲、禁食30 min，不刷牙，靜息15～20 min；用室溫開水漱口后，棄去第一口唾液，將脫脂棉球置于舌下自然吸收唾液，直到不能再吸收更多唾液為止；責任護士持無菌鑷取出棉球，并擰出唾液至已編碼試管中并立即存放于-20～-80℃冰箱[5]中，每次收集0.5～1.0 mL唾液。20 d內將標本分批次送至早產防治研究室，由指定執(zhí)業(yè)注冊檢驗師進行SC含量的測定。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 孕婦人口學資料和臨床特征

本研究共納入131例TPL孕婦，年齡24～41歲，入院孕周為28.0～33.5周，孕婦人口學資料和臨床指標情況見表1。

表1 兩組孕婦人口學資料和臨床指標的比較

1)為早產組與足月產組比較；

2)采用Fisher檢驗

2.2 兩組孕婦感知壓力和產前抑郁情況比較

孕婦PSS得分為3～39分，EPDS得分為3～25分，詳見表2。

表2 入兩組孕婦院時PSS、EPDS得分和產前抑郁篩查情況比較

1)為早產組與足月產組比較

2.3 兩組孕婦SC情況比較

入院時孕婦各時點SC測試結果見表3，孕婦分組后各組各時段SC變化趨勢詳見圖1。不同時間點孕婦SC濃度比較采用重復測量方差分析，在α=0.10檢驗水準下，球形檢驗P<0.001，故采用Greenhouse-Geisser法對不同時間點的SC濃度進行重復測量的方差分析。結果表明：時間效應比較，不同時間點的SC濃度比較，差異具有統(tǒng)計學意義(F=52.223，P<0.001)，說明不同時間點孕婦SC濃度是不同的，其中晨起SC濃度最高，午間降低，夜間最低；時間和主效應交互效應比較，差異具有統(tǒng)計學意義(F=5.724，P=0.007)，說明兩組不同時間點孕婦SC濃度是有差異的；不同時間點兩組孕婦SC濃度比較，早產組孕婦SC濃度均高于足月組，差異具有統(tǒng)計學意義(F=20.737，P<0.001)。

表3 入院后兩組孕婦各時點SC濃度比較[M(P25，P75)] nmol/L

1)為早產組與足日產組比較

圖1 早產組和足月產組各時點SC濃度變化趨勢圖

2.4 分娩孕周影響因素的多重線性回歸分析

兩組比較時，產婦產次、文化程度、醫(yī)療費用支付方式、入院孕周、PSS、EPDS、抑郁及各時間點的SC濃度比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，因此將其作為自變量，孕婦總體的分娩孕周作為應變量，進行多重線性回歸分析。另外宮頸擴張、宮頸長度以及陰道流血3個臨床指標雖然分組比較中兩者差異無統(tǒng)計學意義，但是從臨床專業(yè)角度考慮，對TPL孕婦的預后也存在不可忽視的作用，因此在多因素分析中，將此3個因素也作為自變量納入多重線性回歸分析，自變量賦值方式見表4，結果見表5。23：00 SC、入院孕周、醫(yī)療費用支付方式、宮頸擴張和產次進入了方程，聯(lián)合解釋變異量為39.2%(調整后為35.8%)，說明本擬合模型還不夠理想，說明對TPL孕婦最終分娩孕周的其他重要影響因素還有待進一步研究，比如宮頸成熟度、安胎治療的藥物療效、胎盤因素、胎兒因素等情況。

表4 TPL孕婦分娩孕周影響因素自變量賦值方式

表5 TPL孕婦分娩孕周影響因素的多重線性回歸分析

注：R2=0.392(調整R2=0.358)，F(xiàn)=13.080，P<0.001

3 討論

3.1 TPL孕婦分娩孕周現(xiàn)狀

本研究納入的131例TPL孕婦入院孕周為30.1(28.4，32.0)周，分娩孕周為35.3(32.4，37.3)周。其中83例孕婦發(fā)生早產，占總體63.4%。由此可見，TPL住院孕婦發(fā)生早產的比例較高，分娩孕周偏小。本研究納入的孕婦均為妊娠28周以上。對于孕滿28周的胎兒，其發(fā)育程度相對成熟，在具有高技術水平的產兒科醫(yī)護團隊的合作及完備的搶救設備前提下，新生兒可以獲得相對理想的存活率和生長發(fā)育狀態(tài)。但早產往往不可預測，一旦發(fā)生，孕婦和家庭都準備不足，心理壓力和經濟負擔較重。因此，如何預測TPL孕婦分娩孕周并提高預測準確度，仍然是產科團隊面臨的重要挑戰(zhàn)！

3.2 SC現(xiàn)狀及對TPL孕婦分娩孕周的影響

本研究驗證了孕婦SC仍然維持晝夜節(jié)律，即清晨最高，午間減低，午夜最低[5，11]，與正常健康成年人一樣。且既往研究證明SC可很好地反映同一時間內具有生物活性的血清游離皮質醇濃度[11]。正常健康成年人08：00、16：00、24：00的SC濃度為4.9～24.9(14.9±5.1)nmol/L、2.2～16.0(9.1±3.5)nmol/L、0.7～10.1(5.4±2.4)nmol/L[11]。本研究中孕婦總體的SC的水平(波動范圍)08：00最高36.5(26.2，46.6)nmol/L，16：00較低22.5(14.4，34.8)nmol/L，23：00最低11.6(7.8，21.0)nmol/L，但各時間段均明顯高于正常健康成年人。另外，早產組08：00 SC水平為39.3(29.1，52.6)nmol/L，高于德國晚期孕婦焦慮水平較高組晨起時的平均水平(38 nmol/L)[12]。雖然妊娠期間，孕婦的皮質醇濃度在25周以后增高，且較正常成年人升高是屬于正常的生理改變[4]，但是既往兩者之間的定量比較尚不明確，本研究可以作為高危妊娠孕婦皮質醇高于正常健康成年人的又一證據。但是由于缺乏正常孕婦的皮質醇濃度作為參考，目前還無法做進一步比較。

本研究關于SC的另一個重要發(fā)現(xiàn)是23：00的SC濃度是分娩孕周的重要影響因素之一。從統(tǒng)計學角度來講，23：00 SC濃度對分娩孕周的影響比孕婦壓力和抑郁對分娩孕周的影響更顯著和直接。多重線性回歸分析顯示，23：00 SC進入回歸方程，回歸系數(shù)為-0.09，95%CI[-0.13,-0.05]，說明TPL孕婦午夜皮質醇濃度越高，其分娩孕周越小。皮質醇是下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)神經調節(jié)的終末應激性激素。當個體受到應激刺激時，其合成和分泌增加。TPL是妊娠期間的一件突發(fā)的重大生活事件，孕婦在毫無心理準備的情況下緊急入院，會反饋性產生應激反應，出現(xiàn)壓力增加、緊張、抑郁等不良情緒。皮質醇濃度升高也是基于這種應激反應。短期的皮質醇升高是對機體的保護，然而長期慢性的或大量的皮質醇對母胎都是不利的[2]。由于缺乏正常孕婦皮質醇濃度作為參考，尚不能確定本研究中孕婦的皮質醇濃度是否超過了正常妊娠狀態(tài)的皮質醇濃度，從而導致孕婦總體的早產率超高。然而，兩組間的皮質醇差異可以證實大量的皮質醇對于母胎存在不良影響。圖1和表3結果均顯示早產組各時間段的SC均高于足月產組。由此可以得出，入院時皮質醇濃度越高，分娩孕周相對較小。

妊娠期間，孕婦的皮質醇不僅受到HPA神經軸的調節(jié)，還受到胎盤、蛻膜及胎膜的調節(jié)[2]。有研究表明，孕婦血液循環(huán)中的皮質醇可以通過胎盤屏障，進入宮內，致使宮內的環(huán)境發(fā)生改變，不適合胎兒繼續(xù)生長，因而觸發(fā)了分娩機制，導致分娩提前。而且當孕婦同時受到壓力、抑郁、焦慮等非常強烈的負性心理情緒的共同影響時，皮質醇的不良影響會更加顯著[6]。也有研究認為，母體的血清皮質醇雖然可以通過胎盤屏障，然而進入宮內或胎兒體內的只有很少的量，胎兒自身體內的皮質醇含量遠遠高于母體的皮質醇；然而在壓力應激條件下，母體的應激反應和神經調節(jié)產生后，胎兒也會刺激性地合成和分泌大量的皮質醇激素，通過胎兒-胎盤的復雜反應導致分娩提前發(fā)生。復雜的調節(jié)機制尚待進一步的研究與分析，本研究的發(fā)現(xiàn)可以為皮質醇增高是否導致提前分娩提供基礎依據。

3.3 感知壓力、產前抑郁現(xiàn)狀及對分娩孕周的影響

本研究結果顯示，孕婦總體PSS得分為(21.4±8.0)分，處于中高水平但低于既往研究結果：低于Michael等[12]研究中德國32～34周孕婦PSS得分(25.51±9.12)分，低于澳門孕中期孕婦PSS得分[(24.83±6.81)分][13]。這可能是由于各研究樣本的差異性或者樣本所處妊娠狀態(tài)的差異造成本研究人群的PSS得分低于既往研究結果，但是并不能因此而認為TPL孕婦的壓力較輕?？傮w而言，本研究孕婦總體PSS得分是處于中高水平，尚有改善的空間。其次，早產組PSS得分[(22.5±7.8)分]高于足月產組[(19.5±8.0)分](t=2.128，P=0.035)，說明壓力大的TPL孕婦分娩孕周趨于偏小。另外，抑郁程度越嚴重的孕婦分娩孕周相對偏小，早產可能性較大。研究結果與國內其他研究者結論相一致[14]。孕婦總體、早產組和足月產組的EPDS得分依次為9.0(5.0，13.0)分，12.0(6.0，14.0)分和6.5(4.0,11.0)分，均高于Michael等[12]的研究。以EPDS得分≥9.5分為產前抑郁篩查的臨界值[9]，篩查出63例孕婦存在產前抑郁，篩查率為48.1%，說明TPL住院孕婦普遍存在產前抑郁。早產組入院時產前抑郁者有47例(56.6%)高于足月產組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.010)，說明產前抑郁是TPL孕婦住院期間一個重要的健康問題，對其預后的影響不容忽視。但是多重線性回歸分析結果中，孕婦的壓力和抑郁變量均并未進入方程，壓力和產前抑郁與孕婦分娩孕周不存在統(tǒng)計學意義上的顯著性關系。這可能主要有以下3方面原因：①壓力和抑郁屬于心理應激反應，可以刺激孕婦產生相應的神經調節(jié)和內分泌激素的合成和釋放等生理反應，皮質醇作為“心理-生理”應激反應的末端產物，將對孕婦的最終分娩結局產生影響(見表5)，所以壓力和抑郁對分娩孕周的影響通過皮質醇得到體現(xiàn)。②孕婦入院時的壓力和產前抑郁水平對TPL者最終的分娩結局的作用強度發(fā)生改變，尤其是對于安胎成功獲得繼續(xù)妊娠機會的孕婦，妊娠狀態(tài)的巨大改善使得壓力、產前抑郁和分娩孕周之間的關系強度產生變化。③社會支持對孕婦壓力和產前抑郁的消減作用也會造成一定的偏倚，孕婦入院時的不良心理情緒有可能因為安胎期間家屬及醫(yī)護人員的關注和心理支持，從而得到緩解和減輕，有文獻報道，一定的社會支持可能會對應激的影響起到緩沖的作用[15]。本研究中壓力、產前抑郁與早產間無統(tǒng)計學意義是否與此有關，尚待下一步研究證實。

3.4 其他因素對分娩孕周的影響

另外，入院孕周、醫(yī)療費用支付方式、宮頸擴張、產次也對TPL孕婦的分娩孕周具有一定影響。多重線性回歸分析結果表明：對于入院孕周較大的初次妊娠的孕婦群體，其分娩孕周相對較大；當醫(yī)療費用有保險報銷時，孕婦也可獲得較大的分娩孕周。從母胎狀況分析，孕周越大，胎兒發(fā)育越成熟，對宮內環(huán)境改變的適應能力越強，因此入院孕周較大的TPL孕婦經過相對短時間的治療后，妊娠孕周就可達到37周足月分娩的時間標準。反之，當孕周較小時，妊娠至37周獲得足月分娩機會的等待時間相對較長，對母體和胎兒的心理和生理要求更高，尤其是胎兒對宮內環(huán)境改變的耐受能力較差，因此分娩孕周提前的可能性更高。再者，宮頸無擴張時分娩孕周較大。雖然宮頸擴張在兩組孕婦之間比較時差異無統(tǒng)計學意義，但是從臨床專業(yè)角度分析，宮頸無擴張或擴張程度越小，越有利于繼續(xù)妊娠。多重線性回歸分析結果也驗證了這一點。

3.5 本研究的局限性

本研究的孕婦總體上屬于教育程度較高和收入較穩(wěn)定的群體。疾病相關知識的正面指導、正規(guī)的醫(yī)療干預及社會支持可以對孕婦的感知壓力水平和抑郁程度造成影響，有可能很大程度上減輕或者消除孕婦的不良情緒。然而，本研究只是在醫(yī)療干預前進行了孕婦的壓力和抑郁評估及SC檢測，沒有對醫(yī)療干預后以及妊娠狀態(tài)得到改善時的心理壓力狀況進行復測，也沒有對藥物給予后以及分娩前的SC進行對比分析，因此本研究的結果可能還不能對臨床治療提供定量關系的數(shù)據支持，對SC含量對于分娩孕周的預測敏感性和特異性還有待進一步研究。其次目前缺乏可靠的正常孕婦群體的SC濃度作為參考標準，而且，本研究中納入的孕婦群體均為高危妊娠者，對正常孕婦的預測價值還有待研究證實。

4 小結

TPL孕婦的心理壓力大，普遍存在產前抑郁情況。早產的TPL孕婦的壓力、抑郁及SC均高于足月產孕婦，入院時心理壓力大、抑郁程度嚴重的TPL孕婦分娩孕周更小。SC濃度高是分娩孕周偏小的重要影響因素。入院孕周、醫(yī)療費用支付方式以及宮頸擴張、產次也對分娩孕周存在一定程度的影響。