彭少林，楊水冰，沙永紅，楊井金1,，張美彪1,*

(1懷化市第一人民醫(yī)院內分泌代謝科，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心懷化分中心，懷化 418000；2吉首大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，吉首 416000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，研究表明新診斷2型糖尿病患者中DPN的發(fā)生率為10%～15%，病程>10年的的發(fā)生率為50%[1]。血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平升高是DPN重要的危險因素，影響疾病的發(fā)展與轉歸[2]。而依帕司他是一種治療DPN的藥物，它可抑制醛糖還原酶，療效和安全性較好。目前關于依帕司他對DPN的研究主要集中在神經(jīng)傳導速度、癥狀及體征方面，較少涉及對Hcy的影響。本研究對采用依帕司他治療前后患者血清Hcy水平及多倫多臨床評分系統(tǒng)(Toronto clinical scoring system,TCSS)變化進行了比較，以探討其可能機制，旨在為DPN患者的藥物治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2016年4月至2017年4月懷化市第一人民醫(yī)院內分泌代謝科2型糖尿病患者97例，隨機數(shù)表法分為依帕司他組(n=33)、依帕司他聯(lián)合甲鈷胺組(n=30)和甲鈷胺組(n=34)。納入標準：符合世界衛(wèi)生組織糖尿病及DPN診斷標準[3]。排除標準：頸腰椎疾病(如神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄)；腦血管疾病后遺癥(如腦卒中)；藥物、手術及其他代謝疾病；格林-巴利綜合征；嚴重心肝腎功能障礙；嚴重動靜脈血管性病變；惡性腫瘤；妊娠；過敏；近1個月使用依帕司他和甲鈷胺；使用大劑量糖皮質激素；精神、行為異常不能完成本研究。研究經(jīng)我院倫理委員會批準，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

甲鈷胺組：基礎治療的同時口服甲鈷胺片(揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20052325)，0.5 mg/次，3次/d。依帕司他聯(lián)合甲鈷胺組：甲鈷胺片用法同甲鈷胺組，同時口服依帕司他片(揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20040840)，50 mg/次，3次/d。依帕司他組：基礎治療的同時口服依帕司他片，依帕司他片的用法同上。3組患者的治療周期為3個月。

1.3 觀察指標

臨床指標檢測：禁食8 h，空腹取2 ml肘靜脈血，離心后用美國BECKMAN DXC 800全自動生化分析儀測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2小時血糖(2 h postprandial blood glucose，2hPBG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin Alc，HbA1c)、血脂、肝腎功能和Hcy等。

神經(jīng)癥狀評分：采用TCSS進行評分。TCSS包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射和感覺功能檢查評分，總分19分，6～8分為輕度DPN，9～11分為中度DPN，12～19分為重度DPN[4]。評分由同一名醫(yī)師進行，記錄治療前后各組變化情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 3組患者基線資料比較

3組患者性別、年齡、糖尿病病程、血壓和血脂等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)。

2.2 3組患者治療前后血糖水平比較

相比治療前，3組患者治療后FBG、2hPBG、HbA1c水平均下降，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組患者治療前后FBG、2hPBG、HbA1c水平組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表2)。

2.3 3組患者治療前后Hcy和TCSS水平比較

3組患者治療前Hcy和TCSS水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。相比治療前，3組患者治療后Hcy水平下降，依帕司他組和依帕司他聯(lián)合甲鈷胺組TCSS評分下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。依帕司他聯(lián)合甲鈷胺組相比依帕司他組和甲鈷胺組治療后Hcy和TCSS水平低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表3)。

2.4 不良反應情況

依帕司他組2例患者服藥當天出現(xiàn)腹瀉，減量服藥2 d后自行好轉；依帕司他聯(lián)合甲鈷胺組中2例患者服藥1 d出現(xiàn)惡心和干嘔，1 d后癥狀消失；甲鈷胺組未出現(xiàn)不良反應，3組患者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

DPN發(fā)生機制較復雜。研究顯示高血糖應激狀態(tài)、脂質代謝異常、代謝性炎癥、胰島素抵抗都可導致DPN發(fā)生[5]。機體在醛糖還原酶作用下激活多元醇代謝通路是糖尿病多種慢性并發(fā)癥產生的基礎，而依帕司他是醛糖還原酶抑制劑，能夠有效抑制該酶活性，從而阻斷這一通路，降低山梨醇和果糖在機體內的濃度，提高Na+-K+-ATP酶活性，從而恢復內皮細胞功能，提高神經(jīng)細胞傳導速度，改善患者麻木、疼痛等癥狀[6,7]。李平等[8]研究表明，經(jīng)過4～12周依帕司他治療，DPN患者的神經(jīng)病變癥狀、體征及神經(jīng)傳導速度均有一定程度改善。TCSS是用于診斷及評估DPN患者的非創(chuàng)傷性手段，與DPN診斷金標準肌電圖相比無創(chuàng)傷，且敏感性及特異性均高[4,9]。本研究以TCSS評分作為評估手段，結果表明依帕司他治療后患者TCSS評分明顯降低，聯(lián)合甲鈷胺評分下降更顯著，提示聯(lián)合治療效果好。但治療前患者的TCSS評分均較高，考慮與DPN患者病程長、當?shù)亟?jīng)濟發(fā)展滯后、居民健康意識薄弱、疾病診療水平不高有關。

研究顯示Hcy與微血管、神經(jīng)病變關系密切，可用于神經(jīng)病變的監(jiān)測[10,11]。高水平Hcy在代謝時產生活性氧簇，可直接導致血管內皮細胞功能損傷，從而使舒血管因子如一氧化氮、前列環(huán)素等水平減少，致使神經(jīng)血管內膜舒張功能障礙，局部血流缺乏而致神經(jīng)受損[12]。同時，通過甲基化方式代謝的關鍵維生素如維生素B6、維生素B12等也會受高水平Hcy影響致吸收障礙，導致神經(jīng)病變[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前DPN患者Hcy處于較高水平，治療后無論是甲鈷胺、依帕司他單藥組，還是依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療組，Hcy水平均較治療前降低且存在統(tǒng)計學差異，聯(lián)合治療較其余兩組更顯著。我們推測依帕司他可能通過抑制氧化應激方式減輕糖尿病個體的氧化應激來降低Hcy水平。同時甲鈷胺是一種內源性維生素B12，參與核酸及蛋白質合成，外源性補充后水平提高，可促進Hcy代謝而降低其水平。此外，高水平Hcy在血管內皮細胞中堆積，可直接作用于神經(jīng)細胞突觸連接處，使神經(jīng)遞質釋放受阻、神經(jīng)發(fā)生脫髓鞘病變、神經(jīng)細胞功能受損，對神經(jīng)細胞產生直接的毒性作用[14]。

表1 3組患者基線資料比較

BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; TC: total cholesterol; TG: triglycerides. 1 mmHg=0.133 kPa.

表2 3組患者治療前后FBG, 2hPBG和HbA1c比較

FBG: fasting blood glucose; 2hPBG: 2 h postprandial blood glucose; HbA1c: glycosylated hemoglobin Alc.

表3 3組患者治療前后Hcy和TCSS水平比較

Hcy: homocysteine; TCSS: Toronto clinical scoring system. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with epalrestat and mecobalamin group,#P<0.05.

綜上所述，依帕司他能夠降低DPN患者血清Hcy水平，其可能通過抑制氧化應激修復神經(jīng)損傷。但本研究并未進一步檢測氧化應激相關指標，需進行完善。同時，我們發(fā)現(xiàn)依帕司他聯(lián)合甲鈷胺能顯著降低TCSS評分，明顯緩解患者的神經(jīng)癥狀與體征。本研究樣本數(shù)量少，觀察周期較短，長久療效還需大樣本、長時間觀察。