張濤　李耀輝　劉改霞　唐秀林　康艷　劉伊莎

摘要：目的 評價蘇黃止咳膠囊治療咳嗽變異性哮喘的有效性和安全性，為蘇黃止咳膠囊的應用提供依據(jù)。方法 通過計算機全面檢索2018年10月以前在PubMed，CNKI，VIP，Wanfang數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的隨機對照臨床試驗（RCTs），文獻提取資料采用stata14.0進行Meta分析。結(jié)果 本文納入隨機對照試驗11項，共1042例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能提高有效率[95%CI（1.18，1.32），P<0.05];降低嗜酸性粒細胞絕對值[95%CI（-3.10，-0.95），P<0.05];降低呼出氣一氧化氮水平[95%CI（-2.41，-0.35），P<0.05];降低血清TNF-α水平[95%CI（-2.27，-1.20），P<0.05];降低血清IL-6水平[95%CI（-3.44，-0.60），P<0.05];降低血清總IgE水平[95%CI（-3.01，-0.84），P<0.05];差異均具有統(tǒng)計學意義。結(jié)論 蘇黃止咳膠囊可以提高咳嗽變異性哮喘的療效，且沒有報道明顯的不良反應。但是，由于臨床科研方法學沒有良好的質(zhì)量控制，目前高質(zhì)量的RCTs研究較少，很難為患者或臨床醫(yī)生提供確切的依據(jù)，仍需要設(shè)計良好的RCTs進一步研究。

關(guān)鍵詞：蘇黃止咳膠囊;咳嗽變異性哮喘;系統(tǒng)評價;Meta分析

中圖分類號：R256.1 ? 文獻標志碼：A ? 文章編號：1007-2349（2019）06-0089-04

咳嗽變異性哮喘（Cough variant asthma，CVA）屬于不典型哮喘，它以長期咳嗽為主要或者唯一臨床表現(xiàn)。本病出現(xiàn)咳嗽的時間以夜間或清晨為主，咳嗽性質(zhì)為干咳，咳嗽的持續(xù)時間常常大于8周[1]。由于癥狀單一且與其他呼吸系統(tǒng)疾病不易鑒別，多數(shù)患者早期不能夠準確的診斷，治療通常也達不到滿意的效果，給患者帶來較大的經(jīng)濟負擔和心理負擔。CVA的診斷需要滿足以發(fā)作性咳嗽，且持續(xù)8周以上主要臨床表現(xiàn)、肺功能檢查滿足哮喘診斷（尤其是支氣管激發(fā)試驗陽性）并且抗哮喘治療有效。它與嗜酸粒細胞性支氣管炎、變應性咳嗽合稱為激素敏感性咳嗽，治療方案與典型哮喘相同，主要的藥物為糖皮質(zhì)激素、或者聯(lián)合支氣管擴張劑、抗組胺藥物，單用或者聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑等[2]。

目前，在我國中醫(yī)藥廣泛的用于CVA的治療，并取得一定療效。國醫(yī)大師朝晁祥教授將咳嗽變異性哮喘歸為“風咳”范疇[3]，并在2000多個處方病例的基礎(chǔ)上研制出蘇黃止咳膠囊，其主要成分為：麻黃、紫蘇葉、地龍、蜜枇杷葉、炒紫蘇子、蟬蛻、前胡、炒牛蒡子、五味子。方中麻黃、紫蘇葉為君，宣肺止咳平喘;蜜枇杷葉、五味子為臣，斂肺止咳化痰，緩解氣道痙攣;佐以紫蘇子、炒牛蒡子、前胡等，不僅增強君藥疏風之力，而且可以調(diào)節(jié)肺的宣發(fā)肅降;地龍、蟬蛻等為使疏散風邪，且能利咽止癢。藥理學實驗證明，蘇黃止咳膠囊具有止咳祛痰、抗炎平喘和調(diào)節(jié)免疫的作用[4]。蘇黃止咳膠囊在CVA的治療中廣泛使用，許多臨床試驗報道它可以顯著緩解癥狀，降低EOS，F(xiàn)ENO，TNF-α，IL-6及總IgE水平[2]。但是目前關(guān)于蘇黃止咳膠囊設(shè)計良好的RCTs較少，本研究旨在通過收集有關(guān)文獻，采用系統(tǒng)評價的方法對蘇黃止咳膠囊治療CVA的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，從而為蘇黃止咳膠囊治療CVA提供更多循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫及檢索策略 計算機全面檢索2018年10月之前美國國立醫(yī)學圖書館（PubMed）、中國期刊網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）文獻數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的文獻。PubMed數(shù)據(jù)庫分別以“cough variant asthma”、“suhuang Zhike capsule”為自由詞檢索主題詞，在用主題詞+自由詞進行檢索。CNKI、Wanfang、VIP數(shù)據(jù)庫采用“咳嗽變異性哮喘”+“蘇黃止咳膠囊”為主題詞進行檢索。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象：符合中華醫(yī)學會《咳嗽的診斷與治療指南（20 1 5）》[5]咳嗽變異性哮喘診斷標準，且年齡大于18歲;（2）干預措施：治療組采用常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合蘇黃止咳膠囊，對照組治療方案采用常規(guī)西醫(yī)治療（2組西醫(yī)治療方案相同）;（3）研究類型：治療組治療藥物包含蘇黃止咳膠囊的隨機對照試驗，無論是否使用盲法及分配隱藏。（4）結(jié)局指標：包括主要結(jié)局指標（總有效率）和次要結(jié)局指標（EOS、FeNO、TNF-α、IL-6及總IgE）。

排除標準：（1）非臨床隨機對照試驗，如綜述、動物實驗、名老中醫(yī)經(jīng)驗、個案報道;（2）研究對象基本資料不一致，不具備可比性;（3）治療組采用除干預措施以外的其他治療方法，如針灸、穴位貼敷等;（4）結(jié)局指標不符合納入要求;（5）重復發(fā)表的文獻，選取風險最低的一篇;（6）數(shù)據(jù)及評價指標不完整的文獻;（7）年齡小于18歲。

1.3 方法

1.3.1 文獻篩選方法及篩選結(jié)果 由兩名評價者將檢索所得文獻導入NoteExpress文獻管理軟件中，首先刪除重復文件;然后通過閱讀標題、摘要和閱讀全文，剔除不符合納入標準的文獻，必要時檢索全文。入選文獻由兩名評價者獨立完成并交叉核對最終結(jié)果，任何分歧都可以通過與第三方的討論來解決，直到達成共識。將檢索所得全部文獻導入NoteExpress文獻管理軟件，其中萬方數(shù)據(jù)庫119篇，中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 81篇，中國期刊網(wǎng)97篇，共獲得文獻297篇。通過系統(tǒng)檢測后人工篩查排除重復文獻182篇，閱讀標題及摘要排除不符合納入標準文獻49篇，閱讀全文后排除治療方案不符28篇，觀察指標不符27篇。最終，剩余11篇[6-16]文獻納入Meta分析。所有研究均在中國大陸進行并以中文公開發(fā)表。納入試驗的特征列于表1、圖1。

1.3.2 文獻質(zhì)量評價和資料提取 納入研究的文獻質(zhì)量評價采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風險評價工具進行評價：①隨機方法運用是否正確;②是否進行隱藏分組;③是否實施盲法;④是否有完整的數(shù)據(jù);⑤是否存在選擇性報道;⑥是否存在其他偏倚。資料的提取由兩位評價者分別完成并錄入EXCEL表格，結(jié)果有差異時有第三者進行復核，主要包括：①一般資料：文章標題、作者、發(fā)表日期、發(fā)表期刊;②研究特征：研究對象的基本資料、隨機分配的病例數(shù)、研究方法學質(zhì)量信息、干預和對照措施的方法、療程、療效測量指標的變化、治療有效率;③結(jié)局指標。偏倚結(jié)果劃分為低風險、高風險和不清楚。

1.3.3 統(tǒng)計學 所有統(tǒng)計分析均采用Meta分析常用軟件stata 14.0軟件進行。計數(shù)資料采用相對危險度（RR），計量資料采用標準化均數(shù)差（SMD）對結(jié)局指標統(tǒng)計分析，兩者都給出95%置信區(qū)間。采用卡方檢驗和I2對研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，I2用于描述研究之間的統(tǒng)計異質(zhì)性，I2>50%被認為具有較強的異質(zhì)性。若I2>50%和P<0.05，則認為異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學意義，就采用隨機效應模型，否則選擇固定效應模型。筆者采用harbord檢驗評價潛在發(fā)表偏倚，認為P值<0.1為存在顯著的統(tǒng)計學發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.3.1 主要結(jié)局指標--有效率 本文所納入的隨機對照試驗11項[6-16]，共納入1042例患者，其中治療組521例，對照組521例，均有報道主要結(jié)局指標。11項研究經(jīng)異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.987，I2=0.00%），故采用固定效應模型分析;Meta分析結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比能顯著提高有效率，差異具有統(tǒng)計學意義[95%CI（1.18，1.32），P<0.05]。見圖2。對納入的11項研究采用harbord檢驗進行偏倚分析結(jié)果為P=0.439，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖3。

2.3.2 次要結(jié)局指標—EOS 本文所納入的文獻中以EOS作為結(jié)局指標之一的文獻共7篇[6，7，9-11，13，14]，對7項研究進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果I2=96.4%，P<0.05，選用隨機效應模型進行 Meta分析。Meta分析結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比能顯著降低嗜酸性粒細胞絕對值[95%CI（-3.10，-0.95），P<0.05]，見圖4。

2.3.4 次要結(jié)局指標—FeNO 本文所納入的文獻中以FeNO作為結(jié)局指標之一的文獻共3篇[7，9，13]，對3項研究進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果I2=92.9%，P<0.05，選用隨機效應模型進行 Meta分析。Meta分析結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比能顯著降低呼出氣一氧化氮水平[95%CI（-2.41，-0.35），P<0.05]，見圖5。

2.3.5 次要結(jié)局指標—TNF-α 本文所納入的文獻中以TNF-α作為結(jié)局指標之一的文獻共6篇[7，8，10，11，13，15]，對6項研究進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果I2=83.2%，P<0.05，選用隨機效應模型進行 Meta分析。Meta分析結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比能顯著降低血清TNF-α水平[95%CI（-2.27，-1.20），P<0.05]，見圖6。

2.3.6 次要結(jié)局指標—IL-6 本文所納入的文獻中以IL-6作為結(jié)局指標之一的文獻共4篇[8，10，13，15]，對4項研究進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果I2=96.0%，P<0.05，選用隨機效應模型進行 Meta分析。Meta分析結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比能顯著降低血清IL-6水平[95%CI（-3.44，-0.60），P<0.05]，見圖7。

2.3.7 次要結(jié)局指標—總IgE 本文所納入的文獻中以總IgE作為結(jié)局指標之一的文獻共6篇[7，8，10，12-14]，對6項研究進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果I2 =96.7%，P<0.05，選用隨機效應模型進行 Meta分析。Meta分析結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比能顯著降低血清總IgE水平[95%CI（-3.01，-0.84），P<0.05]，見圖8。

3 討論

咳嗽變異性哮喘是慢性咳嗽最常見的病因，但是在臨床中由于疾病初期癥狀表現(xiàn)單一，不容易與急性支氣管炎或者亞急性支氣管炎相鑒別，因此被稱為隱匿性哮喘[17]。本病主要的病因是遺傳、環(huán)境、免疫以及其他因素等，主要的病理改變是氣道的慢性炎癥、氣道高反應以及氣道重構(gòu)等[18]。FeNO、EOS、IL-6、TNF-α及總IgE 等均是導致慢性炎癥反應及氣道重塑過程中重要的細胞因子，病情的急性發(fā)作與血清及呼吸道炎癥介質(zhì)密切相關(guān)[19]。目前在我國發(fā)表了大量的關(guān)于中醫(yī)藥治療咳嗽變異性哮喘的臨床研究，結(jié)果顯示使用中藥復方或者中成藥可以提高總有效率、降低呼吸道炎癥因子水平從而延長控制時間，減少急性發(fā)作的次數(shù)。咳嗽變異性哮喘主要以陣發(fā)性干咳為主要臨床表現(xiàn)，晁恩祥國醫(yī)大師將其辨證為風咳，所研制的蘇黃止咳膠囊以疏風宣肺、止咳利咽為主要功效，有部分患者單純使用本藥物也可以達到長期的維持。

本研究共納入11項研究涉及1042名受試者，并將治療組與對照組進行比較。Meta分析提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)治療相比可以明顯提高有效率、緩解癥狀，降低EOS，F(xiàn)ENO，TNF-α，IL-6及總IgE水平。其中TNF-α，IL-6水平顯著降低，提示慢性氣道炎癥得到較好的控制;EOS，F(xiàn)ENO及總IgE水平顯著降低，提示氣道高反應性明顯降低，兩者都提示聯(lián)合蘇黃止咳膠囊治療組咳嗽變異性哮喘得到更好的控制。但是在研究方法學方面還存在許多缺陷，因而沒有納入高質(zhì)量的RCT研究，如未詳細的描述隨機分組方法、未采用安慰劑設(shè)盲及實施盲法、未采用隱蔽分組等細節(jié)，這些方法上的缺陷可能會造成研究結(jié)果的偏移。但是與對照組比較，治療組的觀察指標下降顯著且均具有統(tǒng)計學意義，2組均未報告不良反應。所以根據(jù)目前的證據(jù)，尚不能完全證實蘇黃止咳膠囊在治療咳嗽變異性哮喘中的潛在益處，建議結(jié)合臨床結(jié)合患者病情準確辨證、謹慎使用。

4 結(jié)論

Meta分析結(jié)果表明，蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療治療CVA療效明顯。蘇黃止咳膠囊對CVA的治療和控制可能有積極作用，能更好地改善咳嗽、咽癢等不適，不良反應更少。然而，目前的研究方法和報告質(zhì)量普遍較低，需要更好的研究來證實這一結(jié)論的可靠性，進一步的研究應該包括更大的樣本量和嚴格的設(shè)計。

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（收稿日期：2019-03-11）