鄧樂琦 陳冉冉 俞曉蓮 鐘華斌 曾林淼

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院，福建 福安 355000)

全球的肺癌新發(fā)病例及死亡病例均為癌癥首位。我國肺癌是增長率最快的惡性腫瘤〔1～3〕。其中男性發(fā)病率和死亡率位于首位，女性發(fā)病率僅低于乳腺癌，死亡率居第一〔4〕。目前，肺癌的治療有手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療、介入治療等，但大多非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者在診斷時已為晚期，即使積極治療，但5年生存率低〔5〕，此時主要依靠化學(xué)治療，但會產(chǎn)生一定程度副作用。而中成藥配合化療在增效減毒方面具有明顯優(yōu)勢。但當(dāng)前主要針對單個中藥制劑聯(lián)合化療開展臨床療效研究，而通過傳統(tǒng)Meta分析無法比較不同中藥制劑之間的療效。本研究擬采用網(wǎng)狀Meta分析評價口服中藥制劑之間的相對療效。

1 資料與方法

1.1研究類型 隨機對照試驗(RCT)。

1.2研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①18歲以上經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)檢查證實的晚期NSCLC患者，性別、種族及國籍等均不限；②卡氏(KPS)評分≥60分或活性狀態(tài)(ECOG)評分0～2分；③之前未接受化學(xué)治療；④治療前無化療禁忌證，肝腎功、血液學(xué)、心電圖無明顯異常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②同時伴隨其他惡性腫瘤者；③肺癌為其他腫瘤轉(zhuǎn)移病灶；④妊娠，哺乳婦女，精神病患者，過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；⑤伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾患及感染者；⑥用藥前1個月內(nèi)行抗腫瘤治療者。

1.3干預(yù)措施 試驗組采用化療聯(lián)合某中藥口服劑型；對照組采用單純化療。

1.4結(jié)局指標(biāo) ①有效率：按照世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤客觀療效通用指標(biāo)，有效=完全緩解(CR)+部分緩解(PR)。CR：可見腫瘤病灶完全消失，維持4 w以上；PR：腫瘤病灶的最大直徑及其最大的垂直橫徑的乘積縮小50%以上，其他病灶無增大，無新病灶出現(xiàn)，維持4 w以上。②生活質(zhì)量改善情況(有效+穩(wěn)定)：以KPS評分評價生活質(zhì)量改善情況。有效為治療后評分增加>10分；穩(wěn)定為治療后評分增加或減少未超過10分。③不良反應(yīng)發(fā)生率：白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、消化道癥狀。

1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ① 預(yù)防性研究；②無法提取有效資料；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)等；④非中英文文獻(xiàn)。

1.6檢索策略 計算機檢索檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library(2017年第1期)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、WanFang數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于口服中藥制劑聯(lián)合化療與單用化療治療NSCLC的RCT，檢索時限均從建庫至2017年1月。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：艾迪、蟾酥、復(fù)方苦參、人參多糖、消癌平、神麒、他平、埃平、鴉膽子、豬苓多糖、茯苓多糖、得力生、黃芪多糖、康艾扶正、平消、康萊特、參一、參芪十一味、華蟾素、參芪平消、靈芝孢子、可得力、芪甲扶正、芪參扶正、貞芪扶正、養(yǎng)正消積、正積、克瘤丸、補康靈、薏苡仁、通關(guān)藤提取物、通關(guān)多糖、回生、肺癌、肺腫瘤、非小細(xì)胞肺癌。英文檢索詞包括aidi、chansu、fufang kushen、renshenduotang、xiao＇aiping、shenqi、taping、aiping、yadanzi、zhulingduotang、fulingduotang、kangaifuzheng、pingxiao、kanglaite、shenyi、shenqishiyiwei、huachansu、shenqipingxiao、lingzhibaozi、kedeli、qijiafuzheng、qishenfuzheng、zhenqifuzheng、yangzhengxiaoji、zhengji、keliuwan、bukangling、yiyiren、tongguantengtiquwu、tongguanduotang、huisheng、lung cancer、lung carcinoma、non small cell lung cancer、non small cell lung carcinoma、NSCLC、clinical trials、random。

1.7文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩位評價員獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧，咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者及時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數(shù)、患者年齡、性別和疾病狀況等；③干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)、隨訪時間等；④偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)、有效性、安全性等。

1.8納入研究的偏倚風(fēng)險評價 由兩名評價員按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0針對RCT制定的評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估〔6〕。

1.9統(tǒng)計分析 由于結(jié)局指標(biāo)為計數(shù)資料，故采用比值比(OR)及其 95%CI為效應(yīng)統(tǒng)計量。直接比較研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。采用Stata進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，通過繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖呈現(xiàn)不同干預(yù)措施間存在的比較關(guān)系〔7，8〕；研究結(jié)局指標(biāo)通過 network meta 命令實現(xiàn)網(wǎng)狀分析〔9〕。通過計算每種干預(yù)措施的累計排序曲線下面積(SUCRA)對各干預(yù)措施的療效進(jìn)行排序〔10〕。研究所有統(tǒng)計結(jié)果與圖形繪制均采用Stata13.1軟件來完成。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)6 903篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入30個RCT〔11～40〕，共2 289例患者，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究的基本特征 見表1，研究對象均為NSCLC患者，共納入30篇RCT〔11～40〕，均為雙臂研究，共60臂，最終納入12種中藥口服制劑，其中補康靈1篇〔11〕，克瘤丸1篇〔12〕，正積1篇〔13〕，養(yǎng)正消積2篇〔14，15〕，芪甲扶正1篇〔16〕，芪參扶正1篇〔17〕，平消膠囊12篇〔18～27，36，37〕，康萊特2篇〔28，29〕，華蟾素6篇〔30～33，38，39〕，復(fù)方靈芝孢子1篇〔34〕，參芪平消1篇〔35〕，參一膠囊1篇〔40〕。有27篇報道了口服中成藥聯(lián)合化療治療肺癌的有效率〔12,14～16,18～40〕，包括2 153例患者；有11篇報道了口服中成藥聯(lián)合化療治療肺癌患者的生活質(zhì)量變化情況〔11,13,14,20,23,29～31,35,36,40〕，包括775例患者；有14篇報道了口服中成藥聯(lián)合化療治療肺癌的患者的不良反應(yīng)〔12～14,16～19,24,27～29,32,35,40〕，包括白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、消化道癥狀，包含911例患者。各干預(yù)措施網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖2。

表1 納入研究的基本特征

①鱗癌； ②腺癌； ③腺鱗癌； ④大細(xì)胞癌； ⑤其他； ⑥肺泡細(xì)胞癌； ⑦治療有效率：CR+PR； ⑧生活質(zhì)量； ⑨不良反應(yīng)發(fā)生率

每個頂點代表一種干預(yù)方案，頂點越大代表該干預(yù)方案的研究越多；每兩個頂點之間的連線表示該兩種干預(yù)方案之間存在直接比較的研究，線條越粗表示兩者之間直接比較的樣本越大。圖2 納入研究各干預(yù)措施比較的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

2.3偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 納入文獻(xiàn)均提及隨機，但僅3篇采用隨機數(shù)字表法〔34，39，40〕。納入研究中僅1篇提及具體盲法〔32〕，所有研究未提及分配隱藏。

2.4Meta分析直接比較結(jié)果

2.4.1治療有效率 固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，共納入克瘤丸、正積、養(yǎng)正消積、芪甲扶正、平消、康萊特、華蟾素、復(fù)方靈芝孢子、參芪平消、參一10種口服中藥制劑。其中僅平消膠囊聯(lián)合化療治療肺癌的有效率明顯高于單純化療組(P<0.05)，見表2。

表2 治療有效率的Meta分析直接比較結(jié)果

2.4.2生活質(zhì)量改善情況 固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，共納入補康靈、正積、養(yǎng)正消積、平消、華蟾素、參芪平消、康萊特、參一8種口服中藥制劑，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 生活質(zhì)量的Meta分析直接比較結(jié)果

2.4.3不良反應(yīng)發(fā)生率

2.4.3.1白細(xì)胞減少 固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，共納入克瘤丸、正積、養(yǎng)正消積、芪甲扶正、芪參扶正、平消、康萊特、華蟾素、參芪平消、參一10種口服中藥制劑，其中平消膠囊、康萊特膠囊、參芪平消膠囊、參一膠囊聯(lián)合化療治療NSCLC的白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于單純化療組(P<0.05),見表4。

表4 白細(xì)胞減少的Meta分析直接比較結(jié)果

2.4.3.2血紅蛋白減少 固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，共納入養(yǎng)正消積、芪甲扶正、平消、康萊特、參一5種口服中藥制劑，其中僅養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療治療NSCLC的血紅蛋白減少發(fā)生率明顯低于單純化療組(P<0.05)，見表5。

表5 血紅蛋白減少的Meta分析直接比較結(jié)果

2.4.3.3血小板減少 固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，共納入養(yǎng)正消積、芪甲扶正、平消、康萊特、參一5種口服中藥制劑，其中僅平消膠囊聯(lián)合化療治療NSCLC的血小板減少發(fā)生率明顯低于單純化療組(P<0.05)，見表6。

表6 血小板減少的Meta分析直接比較結(jié)果

2.4.3.4消化道癥狀 固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，共納入克瘤丸、正積、養(yǎng)正消積、芪甲扶正、芪參扶正、平消、康萊特、華蟾素、復(fù)方靈芝孢子、參一10種口服中藥制劑，其中平消膠囊聯(lián)合化療治療NSCLC的消化道癥狀發(fā)生率明顯低于單純化療組(P<0.05)，見表7。

2.5網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.5.1治療有效率 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示；與單純化療組比較，養(yǎng)正消積、平消、華蟾素及復(fù)方靈芝孢子聯(lián)合化療治療NSCLC的有效率明顯優(yōu)于單純化療組(P<0.05)。但藥物間兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表8。

2.5.2生活質(zhì)量改善情況 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與單純化療組比較，參一、參芪平消、康萊特、平消、養(yǎng)正消積、正積聯(lián)合化療治療肺癌的生活質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于單純化療組(P<0.05)。另外，養(yǎng)正消積聯(lián)合化療組治療肺癌的生活質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于補康靈、華蟾素、平消、參芪平消聯(lián)合化療(P<0.05)，參一聯(lián)合化療組明顯優(yōu)于平消及華蟾素聯(lián)合化療組(P<0.05)，其余藥物兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.050)，見表8。

表7 消化道癥狀的Meta分析直接比較結(jié)果

表8 治療有效率及生活質(zhì)量網(wǎng)狀分析〔OR(95%CI)〕

右上方部分表示不同干預(yù)措施有效率兩兩間比較，左下方部分表示不同干預(yù)措施生活質(zhì)量兩兩間比較；1)P<0.05

2.5.3不良反應(yīng)發(fā)生率

2.5.3.1白細(xì)胞減少 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與單純化療組比較，參一、參芪平消、康萊特、平消聯(lián)合化療治療NSCLC的白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于單純化療組(P<0.05)。另外，參一、參芪平消聯(lián)合化療治療NSCLC的白細(xì)胞減少發(fā)生率均明顯低于華蟾素聯(lián)合化療組(P<0.05)，其他藥物兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表9。

2.5.3.2消化道癥狀 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：與單純化療組比較，平消、芪甲扶正聯(lián)合化療治療肺癌的貧血發(fā)生率明顯低于單純化療組(P<0.05)。10種口服中成藥制劑兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表9。

2.5.3.3貧血 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與單純化療組比較，養(yǎng)正消積、芪甲扶正聯(lián)合化療治療肺癌的貧血發(fā)生率明顯優(yōu)于單純化療組(P<0.05)。另外，養(yǎng)正消積聯(lián)合化療治療肺癌的貧血發(fā)生率明顯低于平消聯(lián)合化療組(P<0.05)，其他藥物兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表10。

2.5.3.4血小板減少 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與單純化療組比較，平消、養(yǎng)正消積聯(lián)合化療治療肺癌的血小板減少發(fā)生率明顯低于單純化療組(P<0.05)。另外，平消聯(lián)合化療治療肺癌的血小板減少發(fā)生率明顯低于養(yǎng)正消積聯(lián)合化療組(P<0.05)。其他藥物兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表10。

表9 白細(xì)胞減少及消化道癥狀網(wǎng)狀分析〔OR(95%CI)〕

右上方部分表示不同干預(yù)措施白細(xì)胞減少兩兩間比較，左下方部分表示不同干預(yù)措施消化道癥狀兩兩間比較：1)P<0.05

表10 血紅蛋白減少及血小板減少網(wǎng)狀分析〔OR(95%CI)〕

右上方部分表示不同干預(yù)措施血紅蛋白減少兩兩間比較，左下方部分表示不同干預(yù)措施血小板減少兩兩間比較；1)P<0.05

2.6干預(yù)措施療效排序

2.6.1治療有效率 在Stata13.1中采用network meta命令對包括空白對照及10種口服中藥制劑聯(lián)合化療治療肺癌的療效進(jìn)行排序，復(fù)方靈芝孢子SUCRA(82.5%)>養(yǎng)正消積(68.2%)>正積(67.8%)>平消(57.0%)>參芪平消(56.9%)>康萊特(51.3%)>克瘤丸(48.5%)>華蟾素(41.8%)>芪甲扶正(35.7%)>參一(29.0%)>單純化療(11.3%)。

2.6.2生活質(zhì)量改善情況 在Stata13.1中采用network meta命令對包括單純化療及8種口服中藥制劑聯(lián)合化療治療肺癌的療效進(jìn)行排序，治療的生活質(zhì)量改善率養(yǎng)正消積(92.2%)>參一(87.7%)>正積(67.6%)>參芪平消(49.8%)>康萊特(49.7%)>平消(47.5%)>補康靈(36.9%)>華蟾素(19.7%)>單純化療(3.9%)。

2.6.3不良反應(yīng)發(fā)生率

2.6.3.1白細(xì)胞減少 在Stata13.1中采用network meta命令對包括單純化療及10種口服中藥制劑聯(lián)合化療治療肺癌的療效進(jìn)行排序，白細(xì)胞減少發(fā)生率單純化療(89.5%)>華蟾素(75.4%)>芪參扶正(71.2%)>養(yǎng)正消積(61.6%)>克瘤丸(60.1%)>芪甲扶正(53.1%)>康萊特(49.1%)>平消(38.0%)>正積(25.4%)>參芪平消(15.8%)>參一(10.7%)。

2.6.3.2血紅蛋白減少 在Stata13.1中采用network meta命令對包括單純化療及5種口服中藥制劑聯(lián)合化療治療肺癌的療效進(jìn)行排序，血紅蛋白減少發(fā)生率單純化療(84.2%)>平消(78.2%)>康萊特(56.5%)>參一(43.7%)>芪甲扶正(30.2%)>養(yǎng)正消積(7.2%)。

2.6.3.3血小板減少 在Stata13.1中采用network meta命令對包括單純化療及5種口服中藥制劑聯(lián)合化療治療肺癌的療效進(jìn)行排序，血小板減少發(fā)生率單純化療(85.5%)>康萊特(69.4%)>芪甲扶正(64.0%)>平消(38.2%)>養(yǎng)正消積(26.5%)>參一(16.5%)。

2.6.3.4消化道癥狀 在Stata13.1中采用network meta命令對包括單純化療及10種口服中藥制劑聯(lián)合化療治療肺癌的療效進(jìn)行排序，消化道癥狀發(fā)生率單純化療(88.9%)>康萊特(59.8%)>華蟾素(58.6%)>正積(57.4%)>平消(55.6%)>芪參扶正(49.1%)>養(yǎng)正消積(44.8%)>參一(37.4%)>復(fù)方靈芝孢子(35.9%)>克瘤丸(35.7%)>芪甲扶正(26.9%)。

3 討 論

根據(jù)中藥的功效及作用特點，可將其在抗腫瘤中的應(yīng)用分為扶正培本藥、清熱解毒藥、活血化淤藥及攻毒蝕瘡藥〔41〕。中藥制劑在治療肺癌方面有以下療效：①改善臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，延長生存期；②調(diào)節(jié)機體免疫功能；③誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，殺死或殺傷腫瘤細(xì)胞；④配合化療、放療以增效減毒。目前國內(nèi)已有相關(guān)研究〔42～45〕采用網(wǎng)狀Meta分析評價中藥注射劑聯(lián)合化療方案治療NSCLC的療效，分別從近期療效、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)哪種中藥注射劑更佳的優(yōu)勢，從而為患者提供性價比高的干預(yù)措施。但我國關(guān)于中藥輔助化療治療NSCLC的網(wǎng)狀Meta分析多是針對中藥注射劑，對于口服中成藥聯(lián)合化療方向尚未涉及。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方靈芝孢子膠囊、養(yǎng)正消積膠囊、正積膠囊提高治療有效率更明顯；養(yǎng)正消積膠囊、參一膠囊、正積膠囊改善生活質(zhì)量更好；而參一膠囊對降低不良反應(yīng)發(fā)生率效果更好。

本研究仍存在一定局限性：大部分研究樣本量較少，導(dǎo)致檢驗效能低；由于在評價療效時部分采用主觀性指標(biāo)，故盲法的使用在研究口服中成藥聯(lián)合化療方案治療NSCLC的研究中很重要，人為因素影響結(jié)果的可能性較大，而未充分實施盲法和對隨機分配方案進(jìn)行分配隱藏會直接導(dǎo)致實施偏倚和測量偏倚的發(fā)生。本研究只關(guān)注了口服中成藥聯(lián)合化療治療NSCLC的療效，并未評價口服中成藥聯(lián)合手術(shù)治療或放療或生物治療NSCLC的療效；雖然采用網(wǎng)狀Meta分析評價了12種口服中成藥之間的療效、生活質(zhì)量、降低不良反應(yīng)率均有各自的優(yōu)勢，但藥物之間的療效差異不明顯，且由于未檢索到經(jīng)濟學(xué)數(shù)據(jù)，故未對口服中成藥進(jìn)行成本分析。

綜上，部分口服中成藥聯(lián)合化療治療NSCLC具有較好療效，且優(yōu)于單純化療，其中參一膠囊對于提高患者生存質(zhì)量及降低不良反應(yīng)發(fā)生率有較明顯效果。本研究還需大樣本及更多高質(zhì)量RCT進(jìn)一步驗證。