鐘亞春 陸璇 徐立

武漢市第一醫(yī)院，湖北武漢430022

雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)是目前最常用于治療骨質(zhì)疏松癥并降低骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折風(fēng)險的藥物。自從這類藥物開發(fā)和臨床應(yīng)用以來，腰椎和髖部(全髖或頸部)的骨密度(bone mineral density，BMD)增加一直是評估其有效性以及降低脆性骨折風(fēng)險的主要焦點(diǎn)［1］。盡管BPs藥物在預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折中起到顯著的作用，但是最近研究報道了它們在長期給藥后與非典型股骨骨折(atypical femoral fracture，AFF)的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)［2］。長期攝入 BPs后過度抑制骨重建被認(rèn)為是導(dǎo)致骨質(zhì)惡化并導(dǎo)致骨折前病變。股骨外側(cè)皮質(zhì)受到影響，而不是內(nèi)側(cè)股骨皮質(zhì)，表現(xiàn)為骨膜組織的損傷和影像學(xué)檢測出現(xiàn)黑線［3-4］。在局部應(yīng)力作用中，股骨粗隆下區(qū)的外側(cè)股骨皮質(zhì)處于相當(dāng)大的拉伸應(yīng)力下，而該區(qū)域的內(nèi)側(cè)皮質(zhì)處于壓縮應(yīng)力下。皮層骨在拉伸應(yīng)力下比在壓應(yīng)力下更弱，這意味著外側(cè)皮質(zhì)更容易受到結(jié)構(gòu)損傷和修復(fù)［5］。另一方面，阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽的藥代動力學(xué)的差異會導(dǎo)致骨礦物質(zhì)沉積的差異［6］。此外，最近的文章報道了不同的BPs導(dǎo)致不同的AFF風(fēng)險［7-8］。在這種情況下，筆者推測特定于每種BPs劑的藥代動力學(xué)差異可能對轉(zhuǎn)子下側(cè)皮質(zhì)(subtrochanteric lateral cortex，STLC)引起不同的皮質(zhì)反應(yīng)。這可能是BPs治療患者之間AFF風(fēng)險差異的合理解釋之一。因此，本研究通過使用連續(xù)雙能X射線吸收測定(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)追蹤檢查BMD的變化，回顧性地評估兩種BPs藥物對STLC的反應(yīng)是否不同。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

本研究納入從2014年1月至2016年7月在武漢市第一醫(yī)院門診進(jìn)行BPs抗骨質(zhì)疏松癥治療并定期使用骨密度儀進(jìn)行骨密度評估的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):這些受試者在服用BPs(阿侖膦酸鹽或利塞膦酸鹽)作為初次使用者或僅僅進(jìn)行健康檢查后的兩年或更長時間內(nèi)進(jìn)行了連續(xù)DXA檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):在第1次DXA檢查時已經(jīng)服用血壓藥的受試者被排除在外。僅接受一次DXA檢查或在使用BPs后間隔少于2年的連續(xù)DXA檢查的受試者也被排除在外。另外，排除了可能影響B(tài)MD內(nèi)分泌疾病，服用類固醇類激素或肝腎功能異常出現(xiàn)的內(nèi)分泌異常的受試者。最后，包括了第1次和隨訪DXA檢查間隔2～4年的168例受試者。其中46例未服用任何抗骨質(zhì)疏松藥物(對照組)，69例使用阿侖膦酸鈉(阿侖膦酸鈉組)，53例使用利塞膦酸鹽(利塞膦酸鹽組)。根據(jù)病歷記錄每組的基線特征，包括平均年齡、DXA檢查之間的時間間隔和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。藥物組中患者的藥物治療持續(xù)時間被視為DXA檢查之間的時間間隔，因?yàn)樗ǖ幕颊呤浅跏蓟颊卟⑶以诘?次DXA檢查時開始服藥。

在不改變DXA掃描儀的軟件或硬件的情況下，技術(shù)人員使用相同的Lunar Prodigy掃描儀(GE Lunar，Medison，WI，USA) 對每個患者中進(jìn)行連續(xù)DXA檢查。在研究間隔期間沒有發(fā)生可能導(dǎo)致基本掃描技能發(fā)生任何變化的事件。腰椎(L1-L4)后外側(cè)(PA)和單側(cè)髖關(guān)節(jié)(所有患者均為右側(cè)髖關(guān)節(jié))進(jìn)行DXA檢查。根據(jù)供應(yīng)商推薦的掃描方法和患者定位協(xié)議進(jìn)行DXA檢查。整個掃描數(shù)據(jù)源備份在單獨(dú)存儲設(shè)備上。在本研究中，源掃描數(shù)據(jù)用于測量BMD。在阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽組中測量腰椎(L1-L4)和右髖部在藥物治療前后的骨密度;隨后通過放置供應(yīng)商提供的感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，在全髖、頸、轉(zhuǎn)子和 Ward區(qū)域測量髖部BMD。使用GE-Lunar Encore軟件(版本13.6)對檢測部位的BMD進(jìn)行測量。腰椎和股骨頸的精度分別為1.6%和1.9%。所有測量的BMD數(shù)據(jù)記錄為g/cm2。上述技術(shù)人員進(jìn)一步測量轉(zhuǎn)子下皮質(zhì)骨的BMD。對于每位患者位于小轉(zhuǎn)子遠(yuǎn)端水平，在STLC和轉(zhuǎn)子下內(nèi)側(cè)皮質(zhì)(subtrochanteric medial cortex，STMC)測量BMD。皮質(zhì)上繪制了矩形 ROI。ROI的近端到遠(yuǎn)端長度統(tǒng)一為1 cm(圖1)。所有測量的 BMD數(shù)據(jù)記錄為 g/cm2。髖軸長度(hipaxislength，HAL)反映了髖關(guān)節(jié)力臂，筆者推測該值將反映股骨轉(zhuǎn)子下皮質(zhì)的負(fù)荷和最大應(yīng)力并且可能影響STLC的BMD變化［9］。沿著延伸的股骨頸軸測量HAL，直到每個方向上的骨邊緣(圖1)，將平均值記錄為cm。

圖1 股骨粗隆皮質(zhì)的骨密度測量和髖軸長度的測量Fig．1 Bone mineral density measurement and hip axis length measurement of femoral trochanter cortex

為了測試第1次和第2次DXA檢查之間BMD變化的差異，需要標(biāo)準(zhǔn)化BMD變化，因?yàn)楫?dāng)基線BMD不同時，相同數(shù)量的BMD變化不能被認(rèn)為是相同的。因此，筆者以變化百分比表示。計算STLC、STMC、腰椎和全髖的百分比變化，并在下面考慮兩個方面進(jìn)行統(tǒng)計評估:比較藥物組和對照組之間髖部和腰椎BMD的百分比變化以及根據(jù)所使用藥物來測試外側(cè)皮質(zhì)百分比變化的差異。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

所有計量數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，其中連續(xù)變量的范圍以及分類變量使用計數(shù)和百分比表示。使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)評估轉(zhuǎn)子下皮質(zhì)的BMD測量的結(jié)果一致性。為了評估對照組，阿侖膦酸鹽組合利塞膦酸鹽組中髖、腰椎或STLC中BMD的百分比變化是否存在差異，采用協(xié)方差分析(ANCOVA)模型來控制5個獨(dú)立變量。變量是STMC的年齡、BMI、BMD百分比變化、HAL以及DXA檢查之間的時間間隔。同時，本研究評估了除藥物(無阿侖膦酸鹽或利塞膦酸鹽)之外的任何變量是否都會影響B(tài)MD的變化百分比。HAL被包括作為要評估的變量之一，以控制可能影響B(tài)MD變化的STLC的幾何形狀，如上所述［9］。使用ANCOVA模型獲得每組的髖部BMD、脊柱BMD和STLC BMD的百分比變化的最小二乘平均值，并且進(jìn)行多重比較以評估組間差異;隨后使用Bonferroni校正的t檢驗(yàn)進(jìn)行事后成對比較。使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行所有統(tǒng)計學(xué)分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1總結(jié)了受試者的年齡、第1次和第2次DXA檢查之間的間隔、BMI和HAL。其中在轉(zhuǎn)子下區(qū)域的皮質(zhì)BMD測量兩次，在第1次和第2次測量的內(nèi)側(cè)皮質(zhì)的平均BMD值分別是(2.13±0.25)g/cm2(范圍:1.59～2.80)和(2.14±0.27)g/cm2(范圍:1.55～2.78)。外側(cè)皮質(zhì)的平均BMD值分別為(1.83±0.33)g/cm2(范圍:1.22～2.55)和(1.80±0.34)g/cm2(范圍:1.25～2.52)。從轉(zhuǎn)子下區(qū)域的皮質(zhì)BMD的兩個單獨(dú)測量獲得的總ICC值是0.89，其在近似完全一致的范圍內(nèi)。

表1 三組患者的有關(guān)特征比較Table 1 Comparison of relevant characteristics among the three groups

在ANCOVA分析中，腰椎BMD的百分比變化受藥物(P＜0.001)和DXA檢查之間的時間間隔(P＜0.05)影響。在該分析中，DXA間隔的每月腰椎BMD的百分比變化為 0.12±0.07。此外，在ANCOVA分析中，髖部BMD百分比變化也受藥物影響(P＜0.001)和DXA檢查之間的時間間隔(P＜0.05)影響。每個月DXA間隔的髖部BMD百分比變化增加0.07±0.02。在控制因變量后評估藥物組中腰椎的BMD百分比變化差異時，對照組、阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽組中腰椎BMD百分比變化分別為－0.17±1.13、6.14±1.05 和 4.95±0.93。在多重比較分析中，利塞膦酸鹽(調(diào)整后的P=0.001)和阿侖膦酸鹽(調(diào)整后的P＜0.001)組顯著高于對照組的百分比變化(圖2A)。在控制因變量后，利塞膦酸鹽和阿侖膦酸鹽組中髖部BMD百分比變化差異的評估中，對照組、阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽組的髖部BMD百分比變化分別為-1.82±0.78、1.15±0.67和1.88±0.59。在多重比較分析中，利塞膦酸鹽(調(diào)整后的 P＜0.001)和阿侖膦酸鹽(調(diào)整后的 P＜0.05)組顯著高于對照組的百分比變化(圖2B)。

在 ANCOVA中，STLC的 BMD(P=0.004)和STMC的BMD(P=0.002)的百分比變化均受藥物影響。在該分析中，STLC BMD的百分比變化隨STMC BMD每增加1%而增加0.22±0.08。對照組、阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽組BMD百分比變化分別為 1.47±1.51、2.24±1.27 和 6.98±1.23。利塞膦酸鹽組的BMD百分比變化顯著高于對照組(調(diào)整后的P=0.010)或阿侖膦酸鹽組(調(diào)整后的 P=0.011)(圖 3)。

3 討論

圖2 組間比較脊柱(A)和髖部(B)骨密度的百分比變化Fig．2 Percentage changes of bone mineral density at spine(A)and hip(B)between groups

圖3 轉(zhuǎn)子下側(cè)皮質(zhì)的骨密度評估Fig．3 Bone mineral density assessment of the subtrochanteric lateral cortex(STLC)

本研究中兩種藥物阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽均可以顯著增加腰椎和髖部的BMD，在控制年齡、BMI、STMC百分比變化、HAL和DXA檢查之間的時間間隔等因變量后，觀察到利塞膦酸鹽組的STLC BMD的增加顯著高于阿侖膦酸鹽組。有研究表明，阿侖膦酸鹽對腰椎和髖部的BMD改善效果較利塞膦酸鹽更加顯著［10］。然而，雖然沒有關(guān)于阿侖膦酸鹽對利塞膦酸鹽在骨小梁和骨密度增加方面優(yōu)勢的爭論，但仍然存在關(guān)于皮質(zhì)骨的這種優(yōu)勢的爭論［11］。另外，在患者下肢具有正常機(jī)械軸的基礎(chǔ)上，股骨干STLC上的張力應(yīng)變在轉(zhuǎn)子下區(qū)域中最高。預(yù)計STLC中拉伸應(yīng)力下的皮質(zhì)骨受到高代謝和重塑需求的影響;盡管一些研究者提出異議，但STLC的增厚曾被認(rèn)為是長期BPs患者AFF發(fā)展的重要因素［12-13］。筆者認(rèn)為阿侖膦酸鹽與利塞膦酸鹽的藥代動力學(xué)差異如上所述，STLC對代謝和重塑需求的影響可能會對BMD的增加產(chǎn)生不同的影響，這種差異支持本研究結(jié)果［14］。

先前文章報道，礦物質(zhì)結(jié)合親和力顯著影響椎體和肋骨的骨小梁中新形成的皮質(zhì)骨周圍的BPs分布［15］。對羥基磷灰石具有較低結(jié)合親和力的BPs，例如利塞膦酸鹽，具有更大的能力到達(dá)骨骼深處的這些區(qū)域，其中最脆弱的骨細(xì)胞存在其中;即使不影響骨細(xì)胞，這些藥物在整個皮質(zhì)中的更廣泛分布也可以使重塑更均勻地降低［15］。根據(jù)本研究結(jié)果和上述關(guān)于這兩種BPs藥物動力學(xué)的文章，筆者認(rèn)為這種廣泛的礦物質(zhì)STLC中的分布和法呢基焦磷酸合成酶的強(qiáng)抑制導(dǎo)致利塞膦酸鹽組中STLC的BMD增加大于阿侖膦酸鹽組。筆者認(rèn)為，利塞膦酸鹽和阿侖膦酸鹽在本研究中BMD增加的差異可能對這些BPs藥物之間AFF風(fēng)險的差異有一個合理的解釋。

長期使用BPs被認(rèn)為可能與AFF和頜骨壞死有關(guān)［16］。大多數(shù)報道的AFF病例是阿侖膦酸鹽使用者，這可能與阿侖膦酸鹽被引入的時間有關(guān)。1995年在市場上使用阿侖膦酸鹽與2005年引入的利塞膦酸鹽相比使用的時間更長。2007年，新加坡報告了第一個與BPs相關(guān)的AFF綜合病例系列。該病例系列報道，在13例持續(xù)AFF的患者中，9例患者服用阿侖膦酸鹽數(shù)年［17］。至于比較不同BPs用戶群之間AFF風(fēng)險的大型調(diào)查，研究者小組分析了美國食品藥品管理局不良事件報告系統(tǒng)和BPs和AFF國際安全工作的數(shù)據(jù)。研究表明，阿侖膦酸鹽使用者的比例報告率和比值比大約是利塞膦酸鹽使用者的兩倍［8］。另一方面，Schilcher等［2］分析了59例AFF患者，發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鹽使用者的AFF風(fēng)險沒有差異。然而，他們最近報道，阿侖膦酸鹽使用者的多變量調(diào)整奇數(shù)比率幾乎是利塞膦酸鹽使用者的3倍［18］。雖然需要進(jìn)一步研究以確定BMD增加的差異是否是解釋為什么阿侖膦酸鹽組顯示出比利塞膦酸鹽組更大的AFF風(fēng)險的唯一參數(shù)，本研究結(jié)果證明STLC的BMD值治療后差異作為原因之一。

STLC作為通過使用各種成像模式監(jiān)測AFF發(fā)生的位置而引起關(guān)注。XLC射線照片的局部骨膜或骨內(nèi)增厚在此之前被定義為2010年美國骨與礦物研究協(xié)會特別工作組發(fā)布的上一份報告的一個次要特征［19］。然而，最近STLC的變化已經(jīng)升級為第2次報告中的一個主要特征，在AFF的5個主要特征中，有3個與外側(cè)皮質(zhì)有關(guān)，已經(jīng)仔細(xì)檢查了STLC的細(xì)微變化是否可以用作AFF發(fā)生的預(yù)測因子［20］。

本研究結(jié)果表明，不僅基于圖像的形態(tài)學(xué)變化，而且STLC的BMD測量是可行的，并且可以用作與AFF發(fā)生相關(guān)的調(diào)查的監(jiān)測工具。沒有開發(fā)供應(yīng)商提供的軟件來自動檢查STLC和STMC的BMD，因此擔(dān)心在順序捕獲的DXA中重復(fù)測量BMD的錯誤。盡管如此，測量皮質(zhì)骨密度的整體ICC值仍接近完全一致。本研究有幾個局限性。首先，登記患者的數(shù)量和隨訪年數(shù)不夠大，由于研究的回顧性，這是不可避免的。其次，直接評估受試者的股骨的機(jī)械強(qiáng)度和壓力是不可能的，這預(yù)期會影響STLC上BMD的變化。第三，STLC和STMC的BMD測量不是公認(rèn)的方法，但是，筆者認(rèn)為這個問題已經(jīng)通過本研究中的測量重復(fù)性測試得到了解決?？傊?，本研究觀察到利塞膦酸鹽使用者組中STLC的BMD百分比變化與阿侖膦酸鹽使用者和對照組相比更為顯著。