李剛 陳磊

石河子醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨二科，新疆石河子832008

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種與年齡密切相關(guān)的疾病，以骨量減少和骨組織細(xì)微結(jié)構(gòu)被破壞為特征，臨床表現(xiàn)為骨骼疼痛，骨脆性增加，易發(fā)生骨折［1］。隨著中國(guó)逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)，與年齡密切相關(guān)的疾病越來(lái)越受到人們的關(guān)注，近年來(lái)骨質(zhì)疏松癥已成為中老年人群的重要健康問(wèn)題之一，尤其是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中最常見(jiàn)的一類，好發(fā)于女性絕經(jīng)后5～10年內(nèi)，以骨密度(bone mineral density，BMD)下降、骨微結(jié)構(gòu)退變、脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征［2］。雌激素替代療法目前是預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的首選，雷洛昔芬能夠在避免雌激素不良反應(yīng)［3］的同時(shí)顯著改善骨轉(zhuǎn)換率，對(duì)骨質(zhì)的丟失起到保護(hù)作用［4］。有研究［5］表明適量補(bǔ)充維生素E制劑對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度有保護(hù)作用，并且可以提高血清雌激素水平，改善骨代謝失衡。本文主要對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者開(kāi)展維生素E與雷洛昔芬聯(lián)合治療的療效進(jìn)行初步探索，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取2015年6月至2016年5月在我院就診的156例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，均伴有骨質(zhì)疏松引起的自發(fā)性腰背痛或其他部位疼痛。入選標(biāo)準(zhǔn):按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)2011年制定的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》推薦的OP診斷標(biāo)準(zhǔn)，即骨密度降低程度≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松。排除標(biāo)準(zhǔn):各種鈣磷代謝異常的疾病;內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如甲狀腺功能異常;骨髓及骨骼系統(tǒng)腫瘤;脊髓系統(tǒng)病變;運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)異常;治療之前服用抗骨質(zhì)疏松癥相關(guān)藥物或?qū)S生素E及雷洛昔芬過(guò)敏者。其中有36例患者因排除標(biāo)準(zhǔn)被剔除，實(shí)際入組120例。入組患者隨機(jī)被分為治療組(n=60)和對(duì)照組(n=60)。治療組患者年齡為60～80歲，平均 (67.3±10.4)歲，平均絕經(jīng)年齡為(49±4.34)歲，平均身高 (158±9.42)cm，平均體重(50.7±8.78)kg;對(duì)照組患者年齡為59～79歲，平均(67.5±9.4)歲，平均絕經(jīng)年齡為(48±4.42)歲，平均身高為(158±9.23)cm，平均體重(50.3±8.25)kg。治療截止時(shí)共 112例(93.34%)完成治療1年后隨訪。

1.2 治療方法

所有患者每日口服碳酸鈣D3咀嚼片1片作為基礎(chǔ)措施。對(duì)照組給予患者鹽酸雷洛昔芬片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào):20160212，規(guī)格:每片60 mg治療;治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用維生素 E(浙江醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào):20160201，每片含維生素 E 50 mg，1 片/次，3 次/d)，兩組患者治療為期12個(gè)月。本研究經(jīng)我院經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且均獲患者知情同意。

1.3 指標(biāo)測(cè)定

采用美國(guó)通用公司生產(chǎn)的雙能X線骨密度儀測(cè)量?jī)山M患者治療前、治療后12個(gè)月腰椎(L1～4)及左側(cè)股骨頸的BMD;分別于治療前和治療12個(gè)月后抽取兩組患者靜脈血，分離血清，檢測(cè)血清骨鈣素(BGP)和堿性磷酸酶(ALP)含量、血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)水平;同時(shí)記錄治療期間藥物的不良反應(yīng)及患者血、尿常規(guī)，肝、腎功能的變化情況及骨折發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)或方差分析(ANOVA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，然后使用SPSS 19.0進(jìn)行單重比較的Student’s t檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨密度改變

治療前，兩組患者腰椎(L1～4)及左側(cè)股骨頸的BMD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。藥物治療12個(gè)月后，腰椎(L1～4)及左側(cè)股骨頸的BMD與治療前相比均有上升(P＜0.05)。相對(duì)于對(duì)照組，治療組的BMD有明顯增加，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，詳見(jiàn)表 1。

表1 兩組治療前及治療后12個(gè)月骨密度比較(珋x±s，g/m2)Table 1 Comparison of BMD between the two groups before and after 12 months of the treatment(珋x±s，g/m2)

2.2 骨代謝指標(biāo)BGP和ALP改變

治療前，兩組患者BGP及ALP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。藥物治療12個(gè)月后兩組BGP及ALP與治療前相比均有明顯改變(P＜0.05)。相對(duì)于對(duì)照組，治療組的改變更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，詳見(jiàn)表2。

2.3 細(xì)胞因子水平改變

治療前，兩組患者細(xì)胞因子水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。藥物治療12個(gè)月后兩組患者的IL-6、TNF-α、IL-10 及 TGF-β1 與治療前相比均有明顯改變(P＜0.05)。相對(duì)于對(duì)照組，治療組的改變更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，詳見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前及治療后12個(gè)月骨代謝指標(biāo)比較(珋x±s)Table 2 Comparison of bone metabolism between the two groups before and after 12 months of the treatment(珋x±s)

2.4 兩組不良反應(yīng)及骨折的發(fā)生率

研究期間對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，其中惡心、嘔吐2例，便秘3例;治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)7例，其中胃部不適3例，便秘4例;未進(jìn)行明顯治療后好轉(zhuǎn)。兩組患者之間藥物不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療期間治療組出現(xiàn)骨折4例，3例腰椎壓縮性骨折，1例橈骨遠(yuǎn)端骨折;對(duì)照組出現(xiàn)骨折8例，4例腰椎壓縮性骨折，1例橈骨遠(yuǎn)端骨折，1例股骨頸骨折，2例股骨粗隆間骨折，兩組骨折發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

表3 兩組治療前及治療后12個(gè)月細(xì)胞因子水平比較(珋x±s，ng/L)Table 3Comparison of cytokine levels the two groups before and after 12 months of the treatment(珋x±s，ng/L)

3 討論

隨著近年來(lái)我國(guó)老年人群數(shù)量的不斷增加，與增齡相關(guān)的疾病越來(lái)越受到人們的關(guān)注。作為絕經(jīng)后婦女最常見(jiàn)的疾病之一，骨質(zhì)疏松癥越來(lái)越影響到中老年人群的健康，尤其是骨質(zhì)疏松癥并發(fā)骨折，由于其帶來(lái)的高額經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加上嚴(yán)重危害患者健康，高致殘率及死亡率，會(huì)進(jìn)一步給家庭和社會(huì)帶來(lái)影響，因此合適有效的骨質(zhì)疏松癥防治方法顯得非常重要。骨重建過(guò)程的穩(wěn)定進(jìn)行依賴于成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞引起的骨吸收的平衡發(fā)揮主導(dǎo)作用［6］。由于絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的相對(duì)缺乏，導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量及活性增加，出現(xiàn)骨吸收活躍，骨量迅速丟失，最終表現(xiàn)為骨密度降低。雖然雌激素替代療法可以改善絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥狀，但是一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥如婦科腫瘤等限制了這種方案的實(shí)施［7］。雷洛昔芬較以往的雌激素不同，雖然具有雌激素相似功能，但是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的研究發(fā)現(xiàn)，它并不會(huì)增加?jì)D科腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還會(huì)降低其風(fēng)險(xiǎn)［8］。

骨質(zhì)疏松形成的一個(gè)重要原因是負(fù)責(zé)合成骨基質(zhì)的成骨細(xì)胞數(shù)量和活性下降，在一定程度上與氧自由基增加、抗氧化劑水平降低相關(guān)。維生素E是細(xì)胞內(nèi)防御機(jī)制的一部分，保護(hù)成骨細(xì)胞免受自由基的損傷［9］。維生素E可以通過(guò)促進(jìn)成骨和抑制破骨來(lái)影響骨質(zhì)疏松，且促進(jìn)成骨的效果比抑制破骨的效果更加明顯。同時(shí)筆者發(fā)現(xiàn)血清中的細(xì)胞因子水平如IL-6及TNF-α、IL-10明顯降低，這表明維生素E治療骨質(zhì)疏松的機(jī)制之一就是抑制炎癥反應(yīng)，通過(guò)減少氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)對(duì)骨的保護(hù)［10］。補(bǔ)充維生素E能顯著提高老齡鼠股骨強(qiáng)度，表現(xiàn)在更高的極限荷載、彎屈載荷和剛度以及對(duì)骨質(zhì)性能的改善如明顯提高彎屈應(yīng)力和提升撓曲彈性模量方面［11］。

骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)各種細(xì)胞因子水平明顯增高，這些細(xì)胞因子在骨質(zhì)疏松進(jìn)展過(guò)程中有著重要的作用，這些炎癥因子不僅可以刺激破骨細(xì)胞增殖及分化，同時(shí)會(huì)進(jìn)一步提高破骨細(xì)胞活性，有助于加速骨基質(zhì)的降解，增加骨組織的再吸收［12］。筆者的研究表明維生素E聯(lián)合雷洛昔芬對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨組織保護(hù)作用明顯優(yōu)于單獨(dú)使用雷洛昔芬，與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制中雌激素降低和免疫途徑有關(guān)。雷洛昔芬抗骨質(zhì)疏松的作用主要通過(guò)模擬雌激素的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)［13］，而維生素E主要通過(guò)抗氧化及抗炎癥反應(yīng)來(lái)達(dá)到其效果［14］，兩者聯(lián)合使用能夠進(jìn)一步促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥患者骨密度升高，且明顯改善骨代謝異常，最終實(shí)現(xiàn)骨折發(fā)病率降低。

總的來(lái)說(shuō)，雷洛昔芬聯(lián)合維生素E是一種能夠提高絕經(jīng)后女性骨密度及降低骨折發(fā)病率的方法，且能改善因絕經(jīng)后雌激素不足而出現(xiàn)的骨代謝異常，降低細(xì)胞因子水平，值得臨床推廣使用。