王紅艷，胡裕書，王 佳，余祖江，李志勤

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450052)

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率及致死率均較高[1]，多數(shù)原發(fā)性肝癌患者早期臨床癥狀不明顯，確診時(shí)多已發(fā)展至中晚期，且合并有嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝、腎功能衰竭等，治療效果較差。有研究[2]認(rèn)為肝癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是延長(zhǎng)患者生存時(shí)間最主要的途徑。

甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)是目前臨床上早期篩查和診斷原發(fā)性肝癌的特異性指標(biāo)，自1998年開始應(yīng)用于肝癌臨床診斷[3]。但原發(fā)性肝癌的AFP陽(yáng)性率只有60%～70%，尚有30%～40%的肝癌患者AFP檢測(cè)呈陰性[4]。因此探究一種對(duì)于原發(fā)性肝癌有早期診斷價(jià)值的檢驗(yàn)指標(biāo)意義重大。Zinkin等[5]發(fā)現(xiàn)異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)在原發(fā)性肝癌患者中的陽(yáng)性率較高，可作為另一種早期診斷和篩查原發(fā)性肝癌的特異性血清學(xué)標(biāo)志物。Liebman等[6]于1984年發(fā)現(xiàn)PIVKA-Ⅱ，其在肝臟合成后釋放入血，生物學(xué)上不具凝血酶活性，在維生素K缺乏或服用維生素K拮抗劑后釋放入血。本研究通過回顧性研究，對(duì)258例肝病(包括原發(fā)性肝癌和肝硬化)患者的血清AFP、PIVKA-Ⅱ水平進(jìn)行分析，探討PIVKA-Ⅱ在原發(fā)性肝癌患者的早期診斷過程中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2018年1月至2019年1月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科住院的258例肝病患者，其中原發(fā)性肝癌患者156例、肝硬化患者102例，排除使用維生素K、維生素K拮抗劑及華法林抗凝劑的患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)性肝癌的診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[4]，肝硬化診斷依據(jù)為《2015年JSGE循證臨床實(shí)踐指南：肝硬化》。

1.3 標(biāo)本的收集、處理和檢測(cè)采集所有患者的清晨空腹血5 mL，新鮮標(biāo)本3 h內(nèi)送檢。AFP及PIVKA-Ⅱ測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法，測(cè)定儀器、試劑盒、標(biāo)準(zhǔn)品及質(zhì)控品均購(gòu)自美國(guó)Abbott公司。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較156例原發(fā)性肝癌患者中，男131例，女25例；年齡(52.64±8.16)歲。102例肝硬化患者中，男87例，女15例；年齡(51.31±10.15)歲。2組研究對(duì)象的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.082，P=0.775；t=1.107，P=0.270)。

2.2 2組患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平比較原發(fā)性肝癌患者血清PIVKA-Ⅱ水平[805.00(63.25,13 531.75)mAU·mL-1]明顯高于肝硬化組[19.00(14.00,26.00)mAU·mL-1]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=11.330，P<0.001)。原發(fā)性肝癌患者血清AFP水平[136.70(18.23,2 357.33)ng·mL-1]明顯高于肝硬化組[6.15(3.20,23.40)ng·mL-1]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.894，P<0.001)。

2.3 血清PIVKA-Ⅱ診斷原發(fā)性肝癌的ROC曲線下面積分析結(jié)果

2.3.1 PIVKA-Ⅱ在原發(fā)性肝癌中的診斷價(jià)值 PIVKA-Ⅱ、AFP診斷原發(fā)性肝癌的曲線下面積分別是0.917、0.791。當(dāng)PIVKA-Ⅱ和AFP的cut-off值分別為36.00 mAU·mL-1和28.65 ng·mL-1時(shí)，PIVKA-Ⅱ診斷原發(fā)性肝癌的敏感性和特異性分別為82%和94%，AFP的敏感性和特異性分別是71%和79%。見圖1。

圖1 PIVKA-Ⅱ和AFP對(duì)原發(fā)性肝癌患者的診斷價(jià)值

2.3.2 PIVKA-Ⅱ?qū)FP陰性原發(fā)性肝癌的補(bǔ)充診斷價(jià)值 PIVKA-Ⅱ診斷AFP陰性(血清AFP≤20.00 ng·mL-1)原發(fā)性肝癌的曲線下面積為0.850。當(dāng)PIVKA-Ⅱ的cut-off值為36.50 mAU·mL-1時(shí)，敏感性和特異性分別為68%和94%。見圖2。

3 討論

臨床上通常用AFP聯(lián)合影像學(xué)及肝組織活檢確診肝癌，肝臟活檢為有創(chuàng)操作，患者接受程度較低，不利于肝癌的早期篩查[7]。雖然AFP是目前臨床上診斷原發(fā)性肝癌的常用血清腫瘤標(biāo)志物，但在原發(fā)性肝癌早期AFP升高并不明顯，延誤了原發(fā)性肝癌的早診斷、早治療[8]。徐萬菊等[9]報(bào)道，原發(fā)性肝癌血清AFP水平在胃癌、肺癌、胰腺癌、膽管腫瘤及睪丸腫瘤等非原發(fā)性肝癌患者中均升高，說明AFP診斷早期原發(fā)性肝癌的特異性較差，不能鑒別肝癌與其他惡性腫瘤。因此，探討一種對(duì)于原發(fā)性肝癌有早期診斷價(jià)值的檢驗(yàn)指標(biāo)意義重大。

圖2 PIVKA-Ⅱ?qū)FP陰性原發(fā)性肝癌患者的診斷價(jià)值

PIVKA-Ⅱ是維生素K缺乏或拮抗劑2誘導(dǎo)的蛋白，可用于原發(fā)性肝癌的早期篩查和診斷[10]。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌患者血清PIVKA-Ⅱ水平[805.00(63.25,13 531.75)mAU·mL-1]明顯高于肝硬化組[19.00(14.00,26.00)mAU·mL-1]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PIVKA-Ⅱ的ROC曲線下面積0.917，以36.00 mAU·mL-1作為cut-off值，PIVKA-Ⅱ診斷原發(fā)性肝癌的敏感性和特異性分別為82%和94%。這表明血清PIVKA-Ⅱ診斷原發(fā)性肝癌的價(jià)值高于血清AFP，與文獻(xiàn)[11]報(bào)道相似。本研究結(jié)果還顯示，在40例AFP陰性的原發(fā)性肝癌患者中，PIVKA-Ⅱ的ROC曲線下面積為0.85，當(dāng)cut-off值為36.50 mAU·mL-1時(shí)，PIVKA-Ⅱ診斷原發(fā)性肝癌的敏感性和特異性分別為68%和94%。這提示PIVKA-Ⅱ可作為AFP陰性原發(fā)性肝癌的補(bǔ)充診斷指標(biāo)。

綜上所述，血清PIVKA-Ⅱ作為篩查肝癌的血清腫瘤標(biāo)志物，其診斷的敏感性和特異性都高于AFP。在臨床工作過程中，對(duì)肝病患者要定期隨訪，并把PIVKA-Ⅱ和AFP很好結(jié)合起來，用于肝病患者隨訪過程中原發(fā)性肝癌的早期診斷，以便早期發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌并予以干預(yù)，從而提高該類患者的生存率及生活質(zhì)量。