李 新，許家健，鄧婉芳，曾維斌，邢世江

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院腫瘤科，廣東 中山 528415)

原發(fā)性肝細(xì)胞癌早期大多缺乏特異性癥狀和體征，臨床上50%以上的病例明確診斷時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞 (transcatherter arterial chemoembolization，TACE)為非外科手術(shù)治療肝細(xì)胞癌的首選方法，但單純TACE治療肝細(xì)胞癌后，腫瘤組織不能達(dá)到完全壞死，病灶周圍有殘留的腫瘤細(xì)胞。近年來，TACE聯(lián)合微創(chuàng)消融技術(shù)治療肝癌得到了臨床的重視，并較單純TACE有較好療效[1]。氬氦刀冷凍消融逐漸用于多種腫瘤的治療，也為肝癌的綜合治療提供了新的途徑，據(jù)文獻(xiàn)[2]報(bào)道早期肝癌的氬氦刀冷凍消融治療可以達(dá)到手術(shù)的效果，氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE治療肝細(xì)胞癌可以優(yōu)勢互補(bǔ)，是一種較理想的治療手段。但目前對于氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE與單純氬氦刀冷凍消融治療的對比研究報(bào)道較少，因此我們就氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE治療肝細(xì)胞癌后的近期療效、1 a生存率及不良反應(yīng)進(jìn)行比較研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2011年3月至2014年12月收治的56例肝細(xì)胞癌患者，均行影像學(xué)檢查及甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)檢查，同時(shí)行穿刺活檢，經(jīng)病理學(xué)檢查確診，結(jié)果均符合肝細(xì)胞癌病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。2組病例均因腫瘤局部病變、年齡、全身狀況等因素不適宜或不愿接受手術(shù)治療，未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)計(jì)生存時(shí)間3個(gè)月以上，血常規(guī)、出凝血時(shí)間及腎功能檢查所有指標(biāo)正常。56例患者隨機(jī)分為2組。對照組27例行氬氦刀冷凍消融治療，其中男22例，女5例；年齡33～68歲，中位年齡57歲；肝功能Child-Pugh分級：A級16例，B級11例；腫瘤病灶最大直徑(5.2±1.8)cm；病灶數(shù)(3.9±1.0)個(gè)；所有病例均伴有乙型肝炎病毒性肝炎后肝硬化。觀察組29例行氬氦刀聯(lián)合TACE治療，其中男25例，女4例；年齡32～66歲，中位年齡56歲；Child-Pugh分級：A級17例，B級12例；腫瘤病灶最大直徑(5.0±2.0)cm；病灶數(shù)(3.7±1.0)個(gè)，所有病例均伴有乙型肝炎病毒性肝炎后肝硬化。2組患者在性別、年齡、腫瘤病灶大小、病灶數(shù)及Child-Pugh分級等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法對照組27例單純行氬氦刀冷凍消融治療，觀察組29例先行TACE治療，2～4周后行氬氦刀冷凍消融治療。

冷凍消融采用以色列伽利略公司的Cryo-Hit低溫冷凍消融系統(tǒng)，冷凍消融針為17G，直徑為1.47 mm。CT掃描采用荷蘭Philips公司Brilliance Big Bore大孔徑16排螺旋CT機(jī)。TACE治療采用美國GE公司Innova3100數(shù)字減影血管造影(Digital Subtraction Angiography，DSA)系統(tǒng)。

氬氦刀冷凍消融治療具體方案：根據(jù)CT掃描的病灶大小和部位，確定消融針的數(shù)量。常規(guī)消毒皮膚，采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%利多卡因行局部麻醉，在CT引導(dǎo)下將冷凍消融針頭精確刺入肝腫瘤部位，根據(jù)腫瘤大小采用多針重疊冷凍。連接冷凍消融系統(tǒng)，先啟動(dòng)氬氣快速降溫至-160～-140 ℃，冷凍10～15 min，然后啟動(dòng)氦氣復(fù)溫至20 ℃ 2 min，再次重復(fù)冷凍消融1次，再次復(fù)溫到20 ℃，然后拔出消融針。冷凍過程中每間隔5 min進(jìn)行1次CT掃描,觀察冰球形成情況及鄰近組織的影響,根據(jù)冰球覆蓋病灶的范圍，必要時(shí)調(diào)整消融針的角度和深度，使冰球覆蓋整個(gè)腫瘤，且超過腫瘤外緣l cm為宜。同時(shí)避免重要結(jié)構(gòu)的冷凍損傷，冷凍完成后即刻CT掃描觀察冷凍結(jié)果及對周圍結(jié)構(gòu)的影響。

TACE治療具體方案：采用Seldinger法選擇經(jīng)皮右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，利用短導(dǎo)絲置入導(dǎo)管鞘，然后在DSA下進(jìn)行插管操作。將導(dǎo)管選擇性插入腫瘤供血?jiǎng)用}，再將導(dǎo)管超選擇插入靶動(dòng)脈，行灌注化療。根據(jù)腫瘤大小、供血情況注入化療藥物(表阿霉素40～60 mg，絲裂霉素10 mg，氟尿嘧啶750～1 000 mg或順鉑40～80 mg)和碘化油5～20 mL的混合物，必要時(shí)加用明膠海綿顆粒栓塞。治療結(jié)束后，拔管、穿刺部位壓迫止血，穿刺側(cè)肢體制動(dòng)12 h，平臥24 h，以防止穿刺部位出血。

1.3 觀察及隨訪1)AFP:治療前，治療后1個(gè)月、6個(gè)月、1 a復(fù)查；2)增強(qiáng)CT:治療后1個(gè)月復(fù)查，以后每3個(gè)月復(fù)查1次；3)隨訪：每個(gè)月隨訪1次，隨訪時(shí)間1 a。統(tǒng)計(jì)患者治療后1 a生存率。

1.4 療效評價(jià)參考RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[4]評價(jià)近期療效，完全緩解 (CR)：所有目標(biāo)病灶消失、無新病灶出現(xiàn)，并維持4周；部分緩解(PR)：基線病灶的長徑總和縮小30%，并維持4周；穩(wěn)定(SD)：基線病灶總和有縮小，但未達(dá)到PR，或有增加，但未達(dá)到PD；進(jìn)展(PD)：基線病灶的長徑總和增加20%，或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計(jì)算有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后AFP水平比較治療前，2組患者AFP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后AFP水平均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。治療后，觀察組患者AFP水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后AFP水平比較 μg·L-1

注：與同期對照組比較，1)P<0.05；與同組治療前比較，2)P<0.05

2.2 2組近期療效比較觀察組有效率(69.0%)明顯高于對照組(40.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組近期療效比較

注：2組有效率比較，P<0.05

2.3 2組1 a生存率比較觀察組1 a生存率(79.3%)明顯高于對照組(51.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)比較不良反應(yīng)包括上腹痛及發(fā)熱，部分患者有一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。對照組有1例出現(xiàn)了大量的血性胸腔積液，給予胸腔穿刺引流，10 d后胸腔積液完全吸收，該患者同時(shí)出現(xiàn)了Ⅳ度血小板減少，給予輸濃縮血小板及白介素-11治療，14 d后恢復(fù)正常。2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均可以耐受。

3 討論

大多數(shù)臨床確診的肝癌患者已屬晚期，失去了手術(shù)根治性切除的機(jī)會(huì)。對于無法手術(shù)的患者，如何提高其治療效果，是目前亟待解決的問題。TACE是臨床上治療中晚期肝癌最常用的方法之一，其通過局部化療藥物的灌注治療和阻塞腫瘤供血?jiǎng)用}雙重作用，殺死靶區(qū)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤效果[5]。但TACE治療并不能使肝癌病灶完全壞死，經(jīng)常仍有殘留的腫瘤細(xì)胞，其原因可能與腫瘤復(fù)雜的血供有關(guān)，如供側(cè)支循環(huán)的建立等使動(dòng)脈不能完全栓塞，影響栓塞術(shù)的治療效果。文獻(xiàn)[6]報(bào)道單純TACE治療原發(fā)性肝癌病灶壞死率僅20%，1 a生存率僅為40%～50%。故TACE治療后，如何選擇其他的局部治療方法，如射頻消融及氬氦刀冷凍消融等，以進(jìn)一步殺滅殘存腫瘤細(xì)胞，已成為國內(nèi)外臨床研究的熱點(diǎn)。有隨訪資料表明，氬氦刀冷凍手術(shù)后的生存率與肝切除的生存率相當(dāng)[7]。

由于氬氦刀冷凍消融是一種腫瘤的局部治療方式，消融范圍有限，不能徹底消融位于病灶周圍的難以檢測到的亞臨床病灶，而TACE則能解決這一問題[8]。本組資料顯示，氬氦刀冷凍消融結(jié)合TACE治療肝細(xì)胞癌的有效率優(yōu)于單純氬氦刀冷凍消融。我們認(rèn)為，氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE治療肝細(xì)胞癌可以優(yōu)勢互補(bǔ)，是治療中晚期肝細(xì)胞癌的有效手段。

研究[9-12]發(fā)現(xiàn)，AFP水平不僅與病灶退縮有明顯的相關(guān)性，而且還顯示其具有預(yù)后評估價(jià)值。本文結(jié)果表明，與單純氬氦刀冷凍消融相比，氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE的治療效果更好，這與AFP的下降有顯著相關(guān)性，這與國內(nèi)文獻(xiàn)[13]報(bào)道相一致。本組資料還表明，氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE治療1 a生存率明顯優(yōu)于單純氬氦刀冷凍消融。其原因可能有：1)TACE發(fā)現(xiàn)了治療前未發(fā)現(xiàn)的小病灶并進(jìn)行了栓塞，避免了氬氦刀冷凍消融時(shí)遺漏部分微小病灶；2)TACE減少了腫瘤的血供，冷凍時(shí)腫瘤局部溫度迅速達(dá)到靶溫度，防止周圍溫度較低而導(dǎo)致消融不足；3)氬氦刀冷凍消融可以使TACE治療后周圍殘留的病灶進(jìn)一步壞死，使2種方法的治療效果相互疊加。

關(guān)于氬氦刀冷凍消融與TACE治療的先后順序，目前尚有爭議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為TACE后給予氬氦刀冷凍消融治療效果較好[14],我們認(rèn)為對于血供豐富的腫瘤先行TACE治療，但對于少血供的腫瘤可先行氬氦刀冷凍消融治療，再根據(jù)情況行TACE。

總之，氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE是肝細(xì)胞癌的一種療效肯定、安全可靠的治療方法，是無法手術(shù)切除患者的理想選擇，這也為中晚期肝癌患者提供了一個(gè)新的治療思路。