高 嶺，楊增強(qiáng)，孟丹丹，徐志巧

(開(kāi)封市中心醫(yī)院腫瘤科，河南 開(kāi)封 475000)

惡性腦膠質(zhì)瘤是臨床常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占40%～50%[1]。本病好發(fā)于老年人，年增長(zhǎng)率約為1.2%，且發(fā)病率、死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。惡性腦膠質(zhì)瘤的惡性程度高，生存時(shí)間短。尤其是腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，經(jīng)治療后中位生存時(shí)間約14個(gè)月，5 a生存率僅為5.5%[2]。手術(shù)配合術(shù)后放療為主要治療手段，但復(fù)發(fā)率高，患者生活質(zhì)量差。近年來(lái)術(shù)后放療聯(lián)合化療治療的研究較多，取得一定的臨床療效。本研究回顧性分析了開(kāi)封市中心醫(yī)院2011年3月至2014年3月間收治的56例老年高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，比較放療聯(lián)合替莫唑胺和單純術(shù)后放療的遠(yuǎn)期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集開(kāi)封市中心醫(yī)院2011年3月至2014年3月間收治的老年高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者56例。所有患者均行手術(shù)切除，其中7例全切除術(shù)，49例次全切除術(shù)；術(shù)后病理確診均為惡性腦膠質(zhì)瘤，其中WHO病理分級(jí)Ⅲ級(jí)12例，Ⅳ級(jí)44例；男38例，女18例；年齡60～75歲，中位年齡68歲；PS評(píng)分0分11例，1分28例，2分17例。56例患者分為2組，其中觀察組29例、對(duì)照組27例。見(jiàn)表1。

表1 2組患者的基本資料比較 n

1.2 治療方法觀察組29例采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺治療：放療于術(shù)后2～4周開(kāi)始，采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)。患者取仰臥位，下頜抬高雙手置身體兩側(cè)，頭部熱熔膜固定，經(jīng)CT及MRI定位增強(qiáng)掃描，掃描層厚為3 mm，掃描范圍自頭皮頂部至舌骨水平，包括全部腦組織、眼眶及內(nèi)容物、頸部椎體等。掃描數(shù)據(jù)經(jīng)光纖傳輸至TPS工作站，放療科醫(yī)師根據(jù)患者手術(shù)前后增強(qiáng)CT、MRI等影像資料勾畫(huà)靶區(qū)，物理師根據(jù)放療處方要求設(shè)計(jì)制定治療計(jì)劃。腫瘤靶區(qū)(GTV):包括增強(qiáng)CT、MRI下可見(jiàn)的手術(shù)殘余病灶(或手術(shù)殘腔)。臨床靶區(qū)(CTV):包括周邊亞臨床病灶及考慮可能出現(xiàn)的擴(kuò)散區(qū)域，于GTV外擴(kuò)2.0～2.5 cm并包括水腫區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)(PTV)：在CTV邊界外放0.5～1.0 cm。通過(guò)劑量體積直方圖對(duì)治療計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化評(píng)價(jià)。95%等劑量曲線覆蓋PTV。腦干V20≤27%，脊髓受量≤40 Gy，垂體<50 Gy，視交叉<54 Gy。治療計(jì)劃經(jīng)放療科主任醫(yī)師審核及驗(yàn)證后開(kāi)始。采用瓦里安23EX高能直線加速器6 MV-X線照射。常規(guī)分割每次2 Gy，每天1次，每周5次，放療劑量50 Gy/25次時(shí)，修改CTV至GTV外1.0～1.5 cm，繼續(xù)放療至總劑量60 Gy/30次。同步開(kāi)始應(yīng)用替莫唑胺75 mg·m-2，每天1次，于放療前1 h口服，連續(xù)42 d至放療結(jié)束，休息4周后繼續(xù)服用替莫唑胺150 mg·m-2，每天1次，每周5次，28 d為1周期。共6周期。對(duì)照組27例單純采用調(diào)強(qiáng)放療:放療方案同觀察組。

治療過(guò)程中定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心電圖等檢查，觀察病情變化，及時(shí)對(duì)癥處理不良反應(yīng)。全部患者均順利完成治療。

1.3 結(jié)果判定依據(jù)實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1判定近期療效，分為完全緩解(CR)：病灶完全消失并維持時(shí)間>1個(gè)月，部分緩解(PR)：病灶體積縮小>50%并維持時(shí)間>1個(gè)月，穩(wěn)定(SD)：病灶縮小在25%～50%，進(jìn)展(PD)：病灶增大>25%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計(jì)算有效率。疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間：開(kāi)始治療至首次記錄PD的時(shí)間或死亡時(shí)間?？偵鏁r(shí)間：開(kāi)始治療至死亡的時(shí)間。放療不良反應(yīng)采用1992年美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 隨訪門診或電話隨訪起止時(shí)間為2011年3月至2014年3月，共隨訪6～36個(gè)月。分別于治療結(jié)束時(shí)以及治療結(jié)束后1個(gè)月、3個(gè)月、1 a和3 a進(jìn)行頭顱增強(qiáng)MRI、CT或PET-CT等檢查，并進(jìn)行療效及生存評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 2組疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間比較觀察組疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為(18.48±5.12)個(gè)月，高于對(duì)照組的(12.93±3.93)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.53，P<0.01)。觀察組總生存時(shí)間為(20.69±4.62)個(gè)月，對(duì)照組為(18.63±3.70)個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.83，P=0.07)。見(jiàn)表2。

表2 2組疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間比較 月

2.2 2組不良反應(yīng)比較2組惡心嘔吐、骨髓抑制、放射性腦損傷發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.18、1.82、0.60，P均>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較 n(%)

3 討論

手術(shù)是腦膠質(zhì)瘤首要治療方法[3]，主要失敗原因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)。因其常浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與周圍正常腦組織分界不清，且級(jí)別越高越容易侵犯深部腦組織，造成手術(shù)難以完整切除，術(shù)后短期內(nèi)局部復(fù)發(fā)，預(yù)后差[4-5]。近年來(lái)，術(shù)后治療成為延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的關(guān)鍵因素。放療作為惡性腫瘤的主要治療手段，廣泛應(yīng)用于各中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。尤其是采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)后，相比較常規(guī)放療技術(shù)，可減少約50%的正常腦組織受到不必要的照射[6]，從而減輕了患者的不良反應(yīng)。放療應(yīng)于術(shù)后2～4周開(kāi)始，最好采用增強(qiáng)CT及增強(qiáng)MRI定位，將兩者圖像融合，以便能更加清晰準(zhǔn)確勾畫(huà)術(shù)后殘余病灶GTV，目前認(rèn)為針對(duì)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，術(shù)后放療劑量應(yīng)達(dá)到或接近60 Gy。雖然術(shù)后患者多少都存在不同程度的運(yùn)動(dòng)功能障礙，尤其是老年患者術(shù)后恢復(fù)緩慢，但術(shù)后單純放療5 a生存率仍未超過(guò)9.5%[7]。為提高臨床治療療效，術(shù)后放療聯(lián)合化療逐漸成為研究方向。因腦循環(huán)存在血腦屏障功能，所以大部分化療藥物不能順利進(jìn)入腦病灶區(qū)域，無(wú)法發(fā)揮作用。替莫唑胺是新一代口服烷化劑，具有優(yōu)異的生物利用度和廣泛的抗瘤活性。可通過(guò)血腦屏障并達(dá)有效血藥濃度，在直接殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，其衍生物還能阻斷腫瘤細(xì)胞的分裂，提高放療療效，具有放療增敏作用。大量研究[8]證實(shí)，替莫唑胺可有效縮小腫瘤體積，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。陳偉等[9]報(bào)道，因?yàn)閮烧呔哂袇f(xié)同增效治療作用，術(shù)后替莫唑胺聯(lián)合放療總有效率及1、2、3 a總生存率均高于單純放療。

本研究結(jié)果顯示，觀察組疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為(18.48±5.12)個(gè)月，高于對(duì)照組的(12.93±3.93)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.53，P<0.05)。觀察組總生存時(shí)間為(20.69±4.62)個(gè)月，對(duì)照組為(18.63±3.70)個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.83，P>0.05)。這與Brzozowska等[10]報(bào)道一致。

高齡是高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的不良因素[11]。50歲以上患者預(yù)后明顯轉(zhuǎn)差，考慮主要原因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)較晚，病灶侵犯范圍大，手術(shù)切除范圍廣，麻醉難度大，術(shù)后創(chuàng)傷恢復(fù)慢，放化療對(duì)機(jī)體功能的損傷，術(shù)后治療不規(guī)范等。本組均為60歲以上老年患者，術(shù)后PS評(píng)分≤2分，顯示手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)順利。觀察組惡心嘔吐、骨髓抑制、放射性腦損傷發(fā)生率稍高于對(duì)照組，但比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.18、1.82、0.60，P均>0.05)，且對(duì)癥處理后均能緩解，未影響治療的順利完成。這提示老年腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療具備安全性。與羅偉明等[12]報(bào)道一致。

綜上所述，老年高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，局部復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。放療聯(lián)合替莫唑胺治療用于老年高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者相較于單純放療具有生存優(yōu)勢(shì)，不良反應(yīng)雖有加重，但并未影響治療的順利進(jìn)行，值得臨床進(jìn)一步推廣。