李 鵬，陳海艷，海 鷗，王 莉，孫彩虹

作者單位:(710054)中國陜西省西安市，空軍第九八六醫(yī)院1眼科;4信息科;2(710054)中國陜西省西安市，國際眼科雜志編輯部;3(710021)中國陜西省西安市，西安醫(yī)學院醫(yī)學技術學院眼視光教研室

0 引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一種難治性青光眼，房角及虹膜新生血管的形成為其主要特征。近年來，糖尿病及血管性疾病發(fā)病率在逐年增加，NVG患者人數(shù)也在上升，患者的生活質量受到直接影響，由此也產生了一個重要的社會問題［1－2］。目前NVG的治療仍是困擾研究者的難題。單純的小梁切除術降眼壓效果不明顯且有較多的并發(fā)癥，而對睫狀體手術可能會造成不可逆的低眼壓、眼球萎縮;而單獨的藥物治療效果有限，易反復［3－4］。此項課題主要對康柏西普玻璃體腔注射后應用EX－PRESS青光眼引流器植入治療NVG進行研究，現(xiàn)報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象 患者為2015－01/2018－01來我科就診的NVG病例，共37例37眼;參考部分學者研究后制定選擇病例的標準［4－5］:納入標準:(1)所有患者均符合聯(lián)合手術的標準。(2)患者經(jīng)過最大劑量的口服及局部抗青光眼藥物后眼壓仍然無法得到控制。(3)臨床已明確是單眼發(fā)病的糖尿病NVG患者。排除標準:有嚴重心腦血管、血液系統(tǒng)疾病等不能耐受眼科手術者，合并有眼部急性感染，近期眼科手術史者，對康柏西普注射液過敏者。所有患者均知情同意，并報我院醫(yī)學倫理委員會同意。根據(jù)隨機抽簽原則將病例分為試驗組17例17眼與對照組20例20眼，年齡30～60歲。試驗組中男11例11眼，女6例6眼，年齡41.40±6.44歲;對照組中男12例，女8例，年齡41.30±6.51歲。兩組患者基線資料(性別、年齡等)對比，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 所有患者行玻璃體腔注射均按常規(guī)在無菌層流手術室中操作?；颊哐雠P于手術臺，常規(guī)消毒后鋪巾，稀釋抗生素沖洗結膜囊，用鹽酸奧布卡因眼液滴眼進行表面麻醉，開瞼器開瞼，將康柏西普(成都康弘生物科技有限公司生產)0.05mL(0.5mg)，于角膜緣后3.5mm睫狀體平坦部用專用29G 1mL注射器進行注射。注射后干棉簽按壓，涂抗生素凝膠，包扎術眼。所有病例均為術后1wk虹膜表面新生血管退去后，再接受EX－PRESS青光眼引流器植入或小梁切除手術治療。

1.2.2 手術治療 鹽酸奧布卡因眼液表面麻醉后，制作基于穹窿的(5mm×5mm)球結膜瓣和(3mm×4mm)的板層鞏膜瓣，在鞏膜瓣基質床上置5－FU溶液棉片。試驗組接受EX－PRESS青光眼引流器P50植入術治療:用25G針頭沿鞏膜瓣下方在透明角膜處水平穿刺入前房，引導器順著穿刺口平行虹膜進入前房，旋轉后將EX－PRESS青光眼引流器植入后固定;對照組接受小梁切除術:切開小梁網(wǎng)，咬切小梁組織并根切咬切口虹膜組織。10－0顯微縫線縫合板層鞏膜瓣，縫合球結膜后水密，前房穩(wěn)定，濾過泡隆起，結膜囊內涂抗生素凝膠，包扎術眼，術畢。所有手術實施均為同一位醫(yī)師完成。術后待角膜透明后，再分次進行全視網(wǎng)膜光凝治療。

1.2.3 觀察指標 參照多數(shù)學者研究制定手術成功標準如下:均于術后12mo隨訪，完全成功標準:無需使用降眼壓藥物的情況下術眼眼壓＜21mmHg(1kPa=7.5mmHg)，且無嚴重眼部并發(fā)癥。部分成功標準:加用降眼壓藥物情況下，術眼眼壓＜21mmHg，且無嚴重眼部并發(fā)癥。手術失敗標準:術后加用降眼壓藥物后眼壓仍＞21mmHg，或再次接受抗青光眼手術治療，或出現(xiàn)嚴重眼部并發(fā)癥。手術成功率=(完全和部分成功病例數(shù))/總病例數(shù)×100%［4－5］。眼壓檢查為:每眼測定 3次后取平均值。視力情況以最佳矯正視力(BCVA)及視力改善程度來判定:對所有病例均在術前及術后12mo進行驗光，留存最佳矯正視力數(shù)據(jù)。視力變化評判標準:和術前相比較，驗光后的BCVA在視力表上看到行數(shù)的變化分為視力提高、未變、下降。并發(fā)癥情況:統(tǒng)計術后12mo時，出現(xiàn)前房出血、引流器阻塞、惡性青光眼、視網(wǎng)膜或脈絡膜脫離等并發(fā)癥［4，6］。

表1 術后12mo兩組患者手術成功率比較 眼(%)

表2 兩組患者術后12mo視力變化情況 眼(%)

統(tǒng)計學分析:采用統(tǒng)計學軟件SPSS18.0對數(shù)據(jù)進行分析。兩組間手術成功率比較使用Fisher確切概率法;計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差(珋x±s)表示，兩組間各時間點BCVA的比較采用獨立樣本t檢驗，各組手術前后BCVA的比較采用配對樣本t檢驗;術后視力變化程度采用Mann－Whitney U檢驗;兩組患者濾過泡的比較采用等級資料卡方檢驗;兩組患者不同時間點的眼壓比較采用重復測量資料的方差分析，若組間有統(tǒng)計學差異，采用獨立樣本t檢驗比較兩組間各個時間點眼壓的差異，若時間點有統(tǒng)計學差異，采用LSD－t檢驗對各時間點間進行兩兩比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組手術成功率對比 試驗組、對照組手術成功率分別為71%、50%，兩組成功率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.217，P=0.270)，見表 1。

2.2 兩組視力情況對比 術前試驗組BCVA為1.21±0.22，對照組為1.17±0.16，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(t=－0.97，P=0.34)。術后 12mo試驗組、對照組的BCVA 分別為 1.14±0.18、1.14±0.17，與術前比較差異均無統(tǒng)計學意義(t=－1.32、0.396，P=0.198、0.696)。術后12mo兩組視力改善程度比較，差異無統(tǒng)計學意義(U=165，P=0.892，表 2)。

2.3 兩組眼壓對比 兩組各時間點眼壓比較，差異有統(tǒng)計學意義(F時間=496.27，P時間＜0.0001);各時間點與分組的交互作用比較，差異無統(tǒng)計學意義(F組間×時間=2.73，P組間×時間=0.06);兩組組間眼壓比較，差異有統(tǒng)計學意義(F組間=10.0，P組間=0.003)。術后 1、3、12mo兩組間眼壓比較，差異均有統(tǒng)計學意義(t=－2.46、－2.95、－3.84，P=0.021、0.006、＜0.0001)。兩組組內各時間點兩兩比較，除術后12mo與術后3mo差異無統(tǒng)計學意義外(P＞0.05)，其余各時間點兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 不同時間點兩組患者的眼壓比較(珋x±s，mmHg)

2.4 兩組濾過泡對比 術后12mo，試驗組功能性濾過泡(Ⅰ～Ⅱ型濾過泡)率58%，非功能性濾過泡(Ⅲ～Ⅳ型濾過泡)率42%，兩組濾過泡率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.10，P=0.147，表 4)。

2.5 并發(fā)癥情況 所有病例術中均無前房出血;術后6～12mo，試驗組術后前房積血1眼，1眼出現(xiàn)淺前房，1眼青光眼引流器移位，沒有出現(xiàn)視網(wǎng)膜、脈絡膜脫離等;對照組術后淺前房1眼，前房出血1眼，惡性青光眼1眼，無脈絡膜、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。所有病例的并發(fā)癥在對癥治療后均有所改善。

3 討論

NVG是最早由Weiss等［7］于1963年提出的。研究表明，脈絡膜新生血管的形成是NVG的病理學基礎，因缺氧等因素的影響，脈絡膜血管內皮細胞功能被破壞，抗血管生成因子、促血管生成因子分泌發(fā)生紊亂，促使形成NVG［4，8］。目前，應用藥物療效很差，而因易出血、強烈的炎癥反應以及濾過通路的瘢痕化等原因致使常規(guī)的抗青光眼手術效果差，眼壓失控［9］;本研究中，雖然應用了5－FU貼敷抗瘢痕形成，但對所有部分成功和失敗病例結果來講，因目前絲裂霉素的短缺，可能與未用以往有經(jīng)驗的絲裂霉素貼敷有關，因此也未將瘢痕化情況進行討論。而對于NVG，最終無法控制眼壓時，過去治療常采用對睫狀體進行光凝或冷凍等破壞性手術，甚至摘除眼球以緩解高眼壓導致的頑固性疼痛。

NVG一直是眼科臨床治療的難題。因新生血管的存在很難完成手術操作，在臨床上，NVG的根本治療是徹底處理眼底缺血狀態(tài)，近些年來，采用抗VEGF藥物玻璃體腔內注射來抑制新生血管形成，讓虹膜表面及前房角的新生血管暫時逐漸消退，小梁網(wǎng)功能得以改善而降眼壓，為青光眼手術開辟一個窗口期［9］后再進行進一步手術治療。而術后眼壓降低角膜恢復透明，又為后面的全視網(wǎng)膜光凝，解除眼底缺血提供條件。我們所有的研究對象，術后均分次進行了全視網(wǎng)膜光凝。

康柏西普是一種基于抗體的基因工程類藥物，是基于VEGF受體的融合蛋白，有多個靶點、親和力強、作用時間長等優(yōu)點，能較多地結合VEGF－A、VEGF－B及胎盤生長因子(PIGF)等，其與VEGF Trap－EYE有相似的結構，不同之處是前者含有 VEGFR－2(KDR)中 Ig樣區(qū)域 4(KDRd4)，使二聚作用增強并改變其三維結構，使VEGF和康柏西普緊緊結合而徹底穿透視網(wǎng)膜［10］。有研究表明［11］，在治療脈絡膜新生血管時，康柏西普對消退新生血管，使其萎縮，減少液體滲漏，減輕水腫有一定的療效?？蛋匚髌兆⑸湟旱男Ч韧谄渌麑W者研究的抗VEGF藥物治療效果［4］。在我們的研究中，康柏西普注射后，所有病例的虹膜新生血管均在3～7d內消退，也為我們的下一步治療提供了安全保障。

EX－PRESS青光眼引流器為金屬材質，有較好的組織相容性，小體積(長 2～3mm、內徑 50μm 或 200μm、外徑0.4mm)，通過穿刺口從板層鞏膜瓣下直接植入前房，使前房與鞏膜下腔溝通，適當?shù)膶⒎克髦领柲乳g隙，對眼壓進行控制［12］。此手術實施較易，微創(chuàng)傷，避免了切除小梁和根切虹膜，有較輕的炎癥反應及較好的降壓效果，副作用少［12－14］。在手術成功率方面，此項研究顯示試驗組、對照組分別為71%、50%，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組的BCVA與術前比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);與前述學者［4－6，9］研究結論不太一致，可能與我們的研究病例數(shù)較少及選擇的患者年齡偏大且均為糖尿病患者等有關。

能長期的讓NVG患者眼壓穩(wěn)定到正常狀態(tài)并改善視功能是眼科醫(yī)師一直以來研究治療的熱點，因此本研究部分觀察指標主要針對術后12mo后的情況展開。導致NVG視功能下降的直接原因是其并發(fā)癥，當視網(wǎng)膜血管阻塞缺血時，其會向就近的眼內組織釋放VEGF因子，并伴隨著房水經(jīng)瞳孔、前房，循環(huán)到房角，在這些流經(jīng)的部位產生新生血管［4，9］。本研究中，因有抗VEGF藥物及5－FU的前期應用，加之后續(xù)的手術及激光治療，各時間點眼壓比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);試驗組與對照組眼壓比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。因為EX－PRESS青光眼引流器是用醫(yī)用不銹鋼材料制成，其為適應鞏膜及房角的解剖結構而設計有一定角度和倒鉤，使其固定于眼球壁相對不移動。因其微創(chuàng)性、炎癥及瘢痕反應較小，使房水的引流有一定的可控性，術后高眼壓發(fā)生明顯下降，而且簡單的手術操作讓患者視功能恢復更快［4］。青光眼手術后結膜濾過泡理應是手術成功的標志，而在我們的研究中，試驗組與對照組成功濾過泡差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，與謝九冰等［4］、祝瑩等［5］學者研究有差別，一方面可能由于我們的觀察研究設計不夠細致，另一方面可能在某些NVG當中，濾過泡的成功與眼壓降低不一定成正相關。當然，NVG濾過術后最大的問題仍然是瘢痕化，在以后的研究中應對瘢痕化的情況做以具體總結分析。

NVG術后并發(fā)癥很常見，在本研究觀察中，兩組患者術后的并發(fā)癥在對癥治療后改善，也從另一角度說明輔助治療NVG的EX－PRESS青光眼引流器具有好的可控性，與部分研究者結果類似［14－15］;而因為眼壓控制不理想的小梁切除術仍需我們進一步進行研究創(chuàng)新與探討。

我們的研究表明，抗VEGF藥物康柏西普玻璃體腔注射并配合EX－PRESS青光眼引流器植入治療NVG，在一定時期內，對降低眼壓，減少并發(fā)癥有一定的臨床應用價值;當然，此項研究在精心設計觀察指標的同時，長期的療效還需要增加相應的病例數(shù)及多中心、多方面的觀察總結。