徐珊珊

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

注射劑滅菌過程是確保制劑質(zhì)量和藥物安全性的關(guān)鍵步驟。合理且經(jīng)過驗證的滅菌過程，良好的無菌保證系統(tǒng)以及生產(chǎn)過程中良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）的嚴(yán)格規(guī)范。它是注射劑消毒的重要保證。經(jīng)詢問，山東省已接受580多種藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，其中注射劑量約占45%。在審查過程中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)由于歷史原因，一些注射劑沒有達(dá)到當(dāng)前相關(guān)監(jiān)管文件的要求。或提供過程驗證和滅菌過程驗證數(shù)據(jù)不完整的問題。本文結(jié)合現(xiàn)階段進(jìn)行的技術(shù)審查工作和作者的理解，探討了技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中遇到的化學(xué)注射劑滅菌過程選擇和驗證中的常見問題，為申請人攜帶提供參考。關(guān)于藥物技術(shù)轉(zhuǎn)讓的研究。

1 選擇滅菌工藝的方法

應(yīng)根據(jù)有效成分的處理工藝，穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)特征選擇滅菌工藝，并將其性狀，有關(guān)物質(zhì)，含量和pH值作為重要的控制指標(biāo)。還必須注意產(chǎn)品是否能夠經(jīng)受高溫選擇過程。首先選擇濕熱滅菌過程，保證SAL低于10-6。如果能夠經(jīng)受這種滅菌過程，還應(yīng)將復(fù)方氯化鈉，水，氯化鈉和其他液體注入其中[1]。該產(chǎn)品性能穩(wěn)定，即使暴露在高溫下也不會降解。因此，這種方法是我們的首選。如果操作人員沒有按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)選擇滅菌過程，而選擇無菌生產(chǎn)技術(shù)，則難以保證藥品的質(zhì)量和安全性能。由于這些過程伴隨著諸如注射劑的某些物質(zhì)，由于產(chǎn)品具有不穩(wěn)定的性能，所以難以選擇濕熱滅菌的這種方式，因此在生產(chǎn)時僅可以應(yīng)用無菌操作生產(chǎn)技術(shù)。如果某些產(chǎn)品不能經(jīng)受相關(guān)濕熱滅菌過程的處理，我們可以嘗試除菌過濾，在選擇采用最終滅菌過程時，主要從實驗微生物，實驗滲透，實驗微生物荷載等方面進(jìn)行。

其中，熱穿透實驗和熱分布實驗確保滅菌過程可行且安全運(yùn)行。在處理微生物之前，即在監(jiān)測微生物荷載水平之前，選擇相應(yīng)的測試樣品，并且在整個生產(chǎn)過程中覆蓋代表性樣品，并提供待滅菌物品中的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)。主要包括對受污染細(xì)菌的耐受度監(jiān)測和荷載水平檢測。是否可以在微生物保留過濾中有效地選擇滅菌過程是我們在選擇過程時需要注意的事項。

2 注射劑滅菌工藝變更的風(fēng)險分析

2.1 制劑特點

注射劑的臨床應(yīng)用非常廣泛。使用時，它直接進(jìn)入人體血液循環(huán)，或直接接觸人體組織和器官，風(fēng)險高，質(zhì)量控制水平很高。注射液的滅菌過程與無菌保證的水平密切相關(guān)。同時，高溫等惡劣的生產(chǎn)條件也會影響產(chǎn)品的雜質(zhì)水平和處方的適用性。因此，注射劑滅菌過程的變化將對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。

2.2 變更的具體情況

注射劑滅菌過程的變化有很多原因。部分企業(yè)可根據(jù)國家藥品審批機(jī)關(guān)頒布的有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行變更。例如，國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“總局”）于2007年發(fā)布了“注射藥品生產(chǎn)工藝和處方驗證的啟動”?！?008年化學(xué)注射的基本技術(shù)要求“是一些公司在對生產(chǎn)和質(zhì)量控制的回顧性分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行了變革，一些公司因生產(chǎn)設(shè)備更新或生產(chǎn)技術(shù)創(chuàng)新而發(fā)生變化，不同原因變化的研究基礎(chǔ)不同，需要進(jìn)行研究工作。變化會有所不同。

3 工藝驗證的一般研究內(nèi)容

3.1 終端滅菌工藝驗證內(nèi)容

滅菌前的微生物負(fù)荷，熱量的分布，微生物的試驗，熱穿透試驗都是終端滅菌試驗的主要內(nèi)容。其中，熱量分布和熱穿透試驗是確保終端滅菌過程安全性和可行性的關(guān)鍵。對于滅菌前的微生物的取樣是在正常的生產(chǎn)的過程中來取樣的，取樣完成之后在進(jìn)行微生物負(fù)荷水平的檢測，并且其中也包含了比較有代表性的樣品[2]。為產(chǎn)品提供微生物負(fù)荷測量的數(shù)據(jù)是在滅菌之前就你要整理好的，包括監(jiān)測污染細(xì)菌及其耐受度。方法和測量結(jié)果，產(chǎn)品的從灌封到滅菌放置的時間都要及時的考慮到。最容易出現(xiàn)問題的就是容易忽視產(chǎn)品放置的時間。

對于熱量的分布試驗是分成兩部分的，一種是空載熱量的分布，一種是負(fù)荷熱量的分布。在空載和負(fù)荷的條件下研究設(shè)備的溫度分布的情況，在測試熱量分布時，一般都會選用待消毒的產(chǎn)品。對于類似物，在做出相關(guān)的評估時，是要結(jié)合熱力學(xué)的性質(zhì)才能做出比較正確的評估。探針分布，空載測試，滿載測試的數(shù)據(jù)都在包括在熱分布和熱穿測試的數(shù)據(jù)當(dāng)中。

供應(yīng)每個探針的熱量改變范疇和不同探針區(qū)域的熱量改變范疇，探針測試溫度范圍和預(yù)設(shè)溫度區(qū)域的差異，每個探針散布范圍的最高閾值F0數(shù)值和最小F0數(shù)值。細(xì)菌測試試驗中使用耐受度的生物指示劑的和滅菌應(yīng)對過程提出必須的對比。生產(chǎn)環(huán)境和產(chǎn)品中常見細(xì)菌的耐受度必須小于生物指示劑的耐受度，放置位置應(yīng)以產(chǎn)品為基礎(chǔ)。實際的結(jié)果來確定熱滲透的特性和熱分布。

圖1 注射劑滅菌/除菌生產(chǎn)工藝決策樹

3.2 無菌生產(chǎn)工藝研究

無菌生產(chǎn)的過程對于研究包括過濾的系統(tǒng)和中等模擬填充的試驗。過濾滅菌系統(tǒng)的相關(guān)數(shù)據(jù)包含在過濾系統(tǒng)的當(dāng)中，如供應(yīng)商，過濾器的類型和型號；包括了從過濾的開始到灌封的結(jié)束，在整個過程中藥物液體的存放時間以及滅菌的系統(tǒng)都都要適應(yīng)查證的數(shù)據(jù)?？咕^濾系統(tǒng)適應(yīng)性試驗主要包括微生物攔截試驗，沉淀和開放研究，融合性的研究和吸附研究[3]。中等模擬填充驗證試驗應(yīng)在線填寫至少3批，每瓶產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行滅菌。驗證報告應(yīng)包括基本信息，如填充試驗中的介質(zhì)類型，填充批次，填充量和檢驗結(jié)果。試驗設(shè)計應(yīng)考慮模擬灌裝批次與實際生產(chǎn)批次之間的匹配，介質(zhì)應(yīng)與容器內(nèi)表面完全接觸；還應(yīng)檢查實際生產(chǎn)的最差條件。簡而言之，應(yīng)該評估測試設(shè)計是否能夠涵蓋所提出的品種的生產(chǎn)過程中的各種情況。

4 工藝驗證時常出現(xiàn)的問題

4.1 沒有提供齊全的滅菌工藝驗證材料

即便是申請人在提交了申請的驗真，申請人提供的知識匯總材料也沒有提供過程驗證報告和計劃；即使提供了報告和計劃，信息也不夠全面。比如，對于終端的滅菌系統(tǒng)的技術(shù)來說，熱度的參數(shù)是不提供的。例如滅菌曲線和溫度計統(tǒng)計。材料中顯示了熱滲透和滿載熱量分布，但發(fā)現(xiàn)不可能適應(yīng)滅菌裝置的滿載操作和裝載策略，測試設(shè)備探頭位置和滿載熱量分布的許多情況都沒有明確標(biāo)記；在選擇無菌生產(chǎn)技術(shù)時，供應(yīng)商一般委托完成對滅菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性的驗證，也是對數(shù)據(jù)的簡單總結(jié)，驗證報告缺少特定程序[4]。

4.2 驗證不規(guī)范

（1）不控制微生物污染負(fù)荷水平。理論上，過度破壞技術(shù)可以完全殺死微生物，也可以提供更高的保證價值。但是，我們只需要按照健康標(biāo)準(zhǔn)掌握熱原，并在合理的范圍內(nèi)控制微生物污染。因此，在驗證終端滅菌過程時，應(yīng)仔細(xì)檢測微生物污染的狀況。

（2）進(jìn)行熱滲透實驗和加載分布實驗時，盡量選擇要滅菌的產(chǎn)品。如果所選物質(zhì)性質(zhì)相似，則應(yīng)與產(chǎn)品的熱力學(xué)性質(zhì)相結(jié)合，并應(yīng)對風(fēng)險進(jìn)行適當(dāng)評估，或選擇產(chǎn)品的空白制劑[5]。如果申請人在提交時用500mL葡萄糖注射液代替復(fù)合氨基酸，則進(jìn)行滲透試驗和熱分布試驗，這樣兩種產(chǎn)品會有一些差異，并且可能會出現(xiàn)差異。這種差異性是在熱穿透大的試驗中發(fā)生的。

（3）同樣，該測試驗證了無菌過濾系統(tǒng)的適應(yīng)性。如果選擇無菌生產(chǎn)技術(shù)，有必要驗證分析滅菌過濾系統(tǒng)的適用性并模擬基礎(chǔ)灌溉。如果不進(jìn)行過濾器和產(chǎn)品之間的兼容性測試，則評審員難以根據(jù)評論者提供的信息判斷藥物的相容性。這種問題的發(fā)生很容易導(dǎo)致產(chǎn)品的反對并重新發(fā)布問題。

（4）過程驗證中的時間限制更為突出。在驗證中，有必要確保生產(chǎn)過程和生產(chǎn)設(shè)備的一致性。例如，我們已經(jīng)安排了20000瓶工藝驗證試機(jī)，而3000瓶/小時是最大的灌裝速度，所以如果要趕上生產(chǎn)進(jìn)度，很可能會在后續(xù)速度要求不能得到保持生產(chǎn)[6]。如果填充時間控制在大約50分鐘，生產(chǎn)將很難按照指定的時間完成生產(chǎn)。

（5）及時分析和驗證整改過程沒有問題。由于過程驗證過程中經(jīng)常存在問題，我們需要根據(jù)實踐進(jìn)行科學(xué)研究和分析。如果問題嚴(yán)重，我們需要根據(jù)某些規(guī)則再次驗證。

5 結(jié)語

綜上所述，藥物的質(zhì)量要求是安全，有效和質(zhì)量可控的最終目標(biāo)。注射劑的滅菌過程是確保制劑質(zhì)量和藥物安全性的重要過程步驟，應(yīng)由申請人高度重視。本文結(jié)合現(xiàn)階段對藥物技術(shù)轉(zhuǎn)移的綜述，探討了技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中遇到的化學(xué)注射劑滅菌過程的選擇和驗證中常見的問題。希望申請人能夠獲得一些避免試驗的東西。延長時限和審查沒有通過。