徐珊珊

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

注射劑滅菌過(guò)程是確保制劑質(zhì)量和藥物安全性的關(guān)鍵步驟。合理且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅菌過(guò)程，良好的無(wú)菌保證系統(tǒng)以及生產(chǎn)過(guò)程中良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）的嚴(yán)格規(guī)范。它是注射劑消毒的重要保證。經(jīng)詢問(wèn)，山東省已接受580多種藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，其中注射劑量約占45%。在審查過(guò)程中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)由于歷史原因，一些注射劑沒(méi)有達(dá)到當(dāng)前相關(guān)監(jiān)管文件的要求。或提供過(guò)程驗(yàn)證和滅菌過(guò)程驗(yàn)證數(shù)據(jù)不完整的問(wèn)題。本文結(jié)合現(xiàn)階段進(jìn)行的技術(shù)審查工作和作者的理解，探討了技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中遇到的化學(xué)注射劑滅菌過(guò)程選擇和驗(yàn)證中的常見問(wèn)題，為申請(qǐng)人攜帶提供參考。關(guān)于藥物技術(shù)轉(zhuǎn)讓的研究。

1 選擇滅菌工藝的方法

應(yīng)根據(jù)有效成分的處理工藝，穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)特征選擇滅菌工藝，并將其性狀，有關(guān)物質(zhì)，含量和pH值作為重要的控制指標(biāo)。還必須注意產(chǎn)品是否能夠經(jīng)受高溫選擇過(guò)程。首先選擇濕熱滅菌過(guò)程，保證SAL低于10-6。如果能夠經(jīng)受這種滅菌過(guò)程，還應(yīng)將復(fù)方氯化鈉，水，氯化鈉和其他液體注入其中[1]。該產(chǎn)品性能穩(wěn)定，即使暴露在高溫下也不會(huì)降解。因此，這種方法是我們的首選。如果操作人員沒(méi)有按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)選擇滅菌過(guò)程，而選擇無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)，則難以保證藥品的質(zhì)量和安全性能。由于這些過(guò)程伴隨著諸如注射劑的某些物質(zhì)，由于產(chǎn)品具有不穩(wěn)定的性能，所以難以選擇濕熱滅菌的這種方式，因此在生產(chǎn)時(shí)僅可以應(yīng)用無(wú)菌操作生產(chǎn)技術(shù)。如果某些產(chǎn)品不能經(jīng)受相關(guān)濕熱滅菌過(guò)程的處理，我們可以嘗試除菌過(guò)濾，在選擇采用最終滅菌過(guò)程時(shí)，主要從實(shí)驗(yàn)微生物，實(shí)驗(yàn)滲透，實(shí)驗(yàn)微生物荷載等方面進(jìn)行。

其中，熱穿透實(shí)驗(yàn)和熱分布實(shí)驗(yàn)確保滅菌過(guò)程可行且安全運(yùn)行。在處理微生物之前，即在監(jiān)測(cè)微生物荷載水平之前，選擇相應(yīng)的測(cè)試樣品，并且在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中覆蓋代表性樣品，并提供待滅菌物品中的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。主要包括對(duì)受污染細(xì)菌的耐受度監(jiān)測(cè)和荷載水平檢測(cè)。是否可以在微生物保留過(guò)濾中有效地選擇滅菌過(guò)程是我們?cè)谶x擇過(guò)程時(shí)需要注意的事項(xiàng)。

2 注射劑滅菌工藝變更的風(fēng)險(xiǎn)分析

2.1 制劑特點(diǎn)

注射劑的臨床應(yīng)用非常廣泛。使用時(shí)，它直接進(jìn)入人體血液循環(huán)，或直接接觸人體組織和器官，風(fēng)險(xiǎn)高，質(zhì)量控制水平很高。注射液的滅菌過(guò)程與無(wú)菌保證的水平密切相關(guān)。同時(shí)，高溫等惡劣的生產(chǎn)條件也會(huì)影響產(chǎn)品的雜質(zhì)水平和處方的適用性。因此，注射劑滅菌過(guò)程的變化將對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。

2.2 變更的具體情況

注射劑滅菌過(guò)程的變化有很多原因。部分企業(yè)可根據(jù)國(guó)家藥品審批機(jī)關(guān)頒布的有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行變更。例如，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“總局”）于2007年發(fā)布了“注射藥品生產(chǎn)工藝和處方驗(yàn)證的啟動(dòng)”?！?008年化學(xué)注射的基本技術(shù)要求“是一些公司在對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量控制的回顧性分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行了變革，一些公司因生產(chǎn)設(shè)備更新或生產(chǎn)技術(shù)創(chuàng)新而發(fā)生變化，不同原因變化的研究基礎(chǔ)不同，需要進(jìn)行研究工作。變化會(huì)有所不同。

3 工藝驗(yàn)證的一般研究?jī)?nèi)容

3.1 終端滅菌工藝驗(yàn)證內(nèi)容

滅菌前的微生物負(fù)荷，熱量的分布，微生物的試驗(yàn)，熱穿透試驗(yàn)都是終端滅菌試驗(yàn)的主要內(nèi)容。其中，熱量分布和熱穿透試驗(yàn)是確保終端滅菌過(guò)程安全性和可行性的關(guān)鍵。對(duì)于滅菌前的微生物的取樣是在正常的生產(chǎn)的過(guò)程中來(lái)取樣的，取樣完成之后在進(jìn)行微生物負(fù)荷水平的檢測(cè)，并且其中也包含了比較有代表性的樣品[2]。為產(chǎn)品提供微生物負(fù)荷測(cè)量的數(shù)據(jù)是在滅菌之前就你要整理好的，包括監(jiān)測(cè)污染細(xì)菌及其耐受度。方法和測(cè)量結(jié)果，產(chǎn)品的從灌封到滅菌放置的時(shí)間都要及時(shí)的考慮到。最容易出現(xiàn)問(wèn)題的就是容易忽視產(chǎn)品放置的時(shí)間。

對(duì)于熱量的分布試驗(yàn)是分成兩部分的，一種是空載熱量的分布，一種是負(fù)荷熱量的分布。在空載和負(fù)荷的條件下研究設(shè)備的溫度分布的情況，在測(cè)試熱量分布時(shí)，一般都會(huì)選用待消毒的產(chǎn)品。對(duì)于類似物，在做出相關(guān)的評(píng)估時(shí)，是要結(jié)合熱力學(xué)的性質(zhì)才能做出比較正確的評(píng)估。探針?lè)植?，空載測(cè)試，滿載測(cè)試的數(shù)據(jù)都在包括在熱分布和熱穿測(cè)試的數(shù)據(jù)當(dāng)中。

供應(yīng)每個(gè)探針的熱量改變范疇和不同探針區(qū)域的熱量改變范疇，探針測(cè)試溫度范圍和預(yù)設(shè)溫度區(qū)域的差異，每個(gè)探針散布范圍的最高閾值F0數(shù)值和最小F0數(shù)值。細(xì)菌測(cè)試試驗(yàn)中使用耐受度的生物指示劑的和滅菌應(yīng)對(duì)過(guò)程提出必須的對(duì)比。生產(chǎn)環(huán)境和產(chǎn)品中常見細(xì)菌的耐受度必須小于生物指示劑的耐受度，放置位置應(yīng)以產(chǎn)品為基礎(chǔ)。實(shí)際的結(jié)果來(lái)確定熱滲透的特性和熱分布。

圖1 注射劑滅菌/除菌生產(chǎn)工藝決策樹

3.2 無(wú)菌生產(chǎn)工藝研究

無(wú)菌生產(chǎn)的過(guò)程對(duì)于研究包括過(guò)濾的系統(tǒng)和中等模擬填充的試驗(yàn)。過(guò)濾滅菌系統(tǒng)的相關(guān)數(shù)據(jù)包含在過(guò)濾系統(tǒng)的當(dāng)中，如供應(yīng)商，過(guò)濾器的類型和型號(hào)；包括了從過(guò)濾的開始到灌封的結(jié)束，在整個(gè)過(guò)程中藥物液體的存放時(shí)間以及滅菌的系統(tǒng)都都要適應(yīng)查證的數(shù)據(jù)?？咕^(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)主要包括微生物攔截試驗(yàn)，沉淀和開放研究，融合性的研究和吸附研究[3]。中等模擬填充驗(yàn)證試驗(yàn)應(yīng)在線填寫至少3批，每瓶產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行滅菌。驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)包括基本信息，如填充試驗(yàn)中的介質(zhì)類型，填充批次，填充量和檢驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮模擬灌裝批次與實(shí)際生產(chǎn)批次之間的匹配，介質(zhì)應(yīng)與容器內(nèi)表面完全接觸；還應(yīng)檢查實(shí)際生產(chǎn)的最差條件。簡(jiǎn)而言之，應(yīng)該評(píng)估測(cè)試設(shè)計(jì)是否能夠涵蓋所提出的品種的生產(chǎn)過(guò)程中的各種情況。

4 工藝驗(yàn)證時(shí)常出現(xiàn)的問(wèn)題

4.1 沒(méi)有提供齊全的滅菌工藝驗(yàn)證材料

即便是申請(qǐng)人在提交了申請(qǐng)的驗(yàn)真，申請(qǐng)人提供的知識(shí)匯總材料也沒(méi)有提供過(guò)程驗(yàn)證報(bào)告和計(jì)劃；即使提供了報(bào)告和計(jì)劃，信息也不夠全面。比如，對(duì)于終端的滅菌系統(tǒng)的技術(shù)來(lái)說(shuō)，熱度的參數(shù)是不提供的。例如滅菌曲線和溫度計(jì)統(tǒng)計(jì)。材料中顯示了熱滲透和滿載熱量分布，但發(fā)現(xiàn)不可能適應(yīng)滅菌裝置的滿載操作和裝載策略，測(cè)試設(shè)備探頭位置和滿載熱量分布的許多情況都沒(méi)有明確標(biāo)記；在選擇無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)時(shí)，供應(yīng)商一般委托完成對(duì)滅菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性的驗(yàn)證，也是對(duì)數(shù)據(jù)的簡(jiǎn)單總結(jié)，驗(yàn)證報(bào)告缺少特定程序[4]。

4.2 驗(yàn)證不規(guī)范

（1）不控制微生物污染負(fù)荷水平。理論上，過(guò)度破壞技術(shù)可以完全殺死微生物，也可以提供更高的保證價(jià)值。但是，我們只需要按照健康標(biāo)準(zhǔn)掌握熱原，并在合理的范圍內(nèi)控制微生物污染。因此，在驗(yàn)證終端滅菌過(guò)程時(shí)，應(yīng)仔細(xì)檢測(cè)微生物污染的狀況。

（2）進(jìn)行熱滲透實(shí)驗(yàn)和加載分布實(shí)驗(yàn)時(shí)，盡量選擇要滅菌的產(chǎn)品。如果所選物質(zhì)性質(zhì)相似，則應(yīng)與產(chǎn)品的熱力學(xué)性質(zhì)相結(jié)合，并應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行適當(dāng)評(píng)估，或選擇產(chǎn)品的空白制劑[5]。如果申請(qǐng)人在提交時(shí)用500mL葡萄糖注射液代替復(fù)合氨基酸，則進(jìn)行滲透試驗(yàn)和熱分布試驗(yàn)，這樣兩種產(chǎn)品會(huì)有一些差異，并且可能會(huì)出現(xiàn)差異。這種差異性是在熱穿透大的試驗(yàn)中發(fā)生的。

（3）同樣，該測(cè)試驗(yàn)證了無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)的適應(yīng)性。如果選擇無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)，有必要驗(yàn)證分析滅菌過(guò)濾系統(tǒng)的適用性并模擬基礎(chǔ)灌溉。如果不進(jìn)行過(guò)濾器和產(chǎn)品之間的兼容性測(cè)試，則評(píng)審員難以根據(jù)評(píng)論者提供的信息判斷藥物的相容性。這種問(wèn)題的發(fā)生很容易導(dǎo)致產(chǎn)品的反對(duì)并重新發(fā)布問(wèn)題。

（4）過(guò)程驗(yàn)證中的時(shí)間限制更為突出。在驗(yàn)證中，有必要確保生產(chǎn)過(guò)程和生產(chǎn)設(shè)備的一致性。例如，我們已經(jīng)安排了20000瓶工藝驗(yàn)證試機(jī)，而3000瓶/小時(shí)是最大的灌裝速度，所以如果要趕上生產(chǎn)進(jìn)度，很可能會(huì)在后續(xù)速度要求不能得到保持生產(chǎn)[6]。如果填充時(shí)間控制在大約50分鐘，生產(chǎn)將很難按照指定的時(shí)間完成生產(chǎn)。

（5）及時(shí)分析和驗(yàn)證整改過(guò)程沒(méi)有問(wèn)題。由于過(guò)程驗(yàn)證過(guò)程中經(jīng)常存在問(wèn)題，我們需要根據(jù)實(shí)踐進(jìn)行科學(xué)研究和分析。如果問(wèn)題嚴(yán)重，我們需要根據(jù)某些規(guī)則再次驗(yàn)證。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，藥物的質(zhì)量要求是安全，有效和質(zhì)量可控的最終目標(biāo)。注射劑的滅菌過(guò)程是確保制劑質(zhì)量和藥物安全性的重要過(guò)程步驟，應(yīng)由申請(qǐng)人高度重視。本文結(jié)合現(xiàn)階段對(duì)藥物技術(shù)轉(zhuǎn)移的綜述，探討了技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中遇到的化學(xué)注射劑滅菌過(guò)程的選擇和驗(yàn)證中常見的問(wèn)題。希望申請(qǐng)人能夠獲得一些避免試驗(yàn)的東西。延長(zhǎng)時(shí)限和審查沒(méi)有通過(guò)。