張 玲， 馬萬強(qiáng)， 梅 波， 高俊峰， 劉中洋?

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)，中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六七醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 大連116021；2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六七醫(yī)院，遼寧 大連116021）

流感是由流感病毒引起的嚴(yán)重危害人類健康的急性呼吸道傳染性疾病，起病急驟，臨床癥狀重，傳染性強(qiáng)，并發(fā)癥多，死亡率高，流感季節(jié)性流行時(shí)每年都會(huì)導(dǎo)致5%～15%的人感染，造成約500萬人住院，其中20～30 萬人死亡［1-2］。流感患者主要有甲型流感病毒中的H1N1、H3N2 亞型，以及乙型流感病毒中的Yamagata、Victoria 系［3］，目前針對(duì)前者治療主要是抗病毒藥物，但隨著流感病毒菌株的變異和耐藥，常規(guī)藥物臨床療效不理想。

痰熱清注射液作為新一代中藥制劑，主要成分有山羊角、熊膽粉、黃芩、連翹、金銀花，具有抗炎鎮(zhèn)驚、清熱解毒、抑菌化痰功效，被廣泛應(yīng)用于臨床，在國(guó)家重大疫情防治中發(fā)揮了良好的作用。但目前痰熱清注射液治療甲型流感的臨床研究尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故本研究對(duì)該制劑治療甲型流感進(jìn)行Meta 分析，以期為我國(guó)流感變異研究及耐藥治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索清華同方、維普、CNKI、萬方、PubMed、 ScienceDirect 等 數(shù) 據(jù) 庫， 時(shí) 限 為2010 年1 月至2018 年10 月，中文檢索詞為痰熱清注射液、痰熱清、流感、甲型流感，英文檢索詞為Tanreqing Injection、Influenza A、H1N1、The flu。

1.2 研究類型 公開發(fā)表的中英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，是否提及盲法和具體隨機(jī)分配方法不限。

1.3 研究對(duì)象 符合甲型流感診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)為流感樣癥狀，有發(fā)熱、鼻塞、流涕、咳嗽、咽痛、頭痛、肌痛、乏力、嘔吐和（或） 腹瀉、舌紅苔黃、脈數(shù)，可進(jìn)展為急性支氣管炎、肺炎表現(xiàn)的患者，參照2018 年國(guó)家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布的《流行性感冒診療方案》［3］和衛(wèi)生部《甲型H1N1 流感診療方案（2010 版） 》［4］甲型H1N1 流感病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者靜脈注射痰熱清注射液聯(lián)合抗病毒藥物，對(duì)照組僅用抗病毒藥物。2 組對(duì)癥治療方案相同，給藥劑量、療程不限。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 臨床治療有效率；咳嗽時(shí)間；退熱時(shí)間；住院時(shí)間；不良反應(yīng)發(fā)生率。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)將療效分為顯效、 有效和無效， 總有效率=［ （顯效例數(shù)+有效例數(shù)） ／總例數(shù)］ ×100%。

1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象和干預(yù)措施不符合上述標(biāo)準(zhǔn)；未設(shè)立對(duì)照組或僅有自身對(duì)照；重復(fù)發(fā)表或同一人群的重復(fù)研究文獻(xiàn)；基礎(chǔ)研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；綜述及不能獲取全文的文章。

1.7 文獻(xiàn)篩選及資料提取 剔除重復(fù)文獻(xiàn)，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀剩余文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行初篩，再通讀全文進(jìn)行細(xì)篩，最后鎖定符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。由2 名研究員協(xié)作完成，如存在爭(zhēng)議性問題，需通過協(xié)商或由第3 名研究員協(xié)助解決。

1.8 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 通過Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具［5］對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、研究員是否采用盲法、結(jié)果評(píng)估盲法、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告、其他偏倚等方面。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚3 種，若上述標(biāo)準(zhǔn)均滿足，則該文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)最?。蝗绻幸粭l或多條標(biāo)準(zhǔn)不充分或未知，則其偏倚風(fēng)險(xiǎn)中等：若有一條或多條標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則其偏倚風(fēng)險(xiǎn)很大。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過Review Manage 5.3 軟件進(jìn)行處理，通過卡方檢驗(yàn)和I2評(píng)估研究結(jié)果有無異質(zhì)性，若有（P＞0.05，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析；若無，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。連續(xù)性變量資料采用均數(shù)差（MD） 作為效應(yīng)指標(biāo)，二分類計(jì)數(shù)資料則采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR） 作為效應(yīng)指標(biāo)，所有效應(yīng)均采用95%可信區(qū)間（CI） 作為區(qū)間估計(jì)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。再采用倒漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本特征 共得到相關(guān)文獻(xiàn)180 篇，初篩剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余32 篇，進(jìn)行全文通讀分析后，最終有11 篇符合標(biāo)準(zhǔn)［6-16］，均為中文文獻(xiàn)；納入11 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共877 例患者，其中試驗(yàn)組447 例，對(duì)照組430 例。見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 在11 項(xiàng)研究中，有2項(xiàng)［12，14］對(duì)隨機(jī)方案進(jìn)行說明， 其余9 項(xiàng)［6-11，13，15-16］均未說明；所有研究均未描述盲法實(shí)施、分配隱藏，未明確其他偏倚來源，無選擇性報(bào)告研究結(jié)果；有1 項(xiàng)［13］數(shù)據(jù)結(jié)果不完整。見圖1。

2.3 Meta 分析

2.3.1 總有效率 9 項(xiàng)研究［6-7，9-14，16］報(bào)道了總有效率， 其中8 項(xiàng)［6-7，9-11，13-14，16］患者為成人， 隨機(jī)效應(yīng)模型薈萃分析顯示，2 組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.19，95%CI（1.08，1.30），P=0.000 3］，見圖2；1 項(xiàng)［12］患者為兒童，2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3.2 退熱時(shí)間 7 項(xiàng)研究［7-8，10，12-15］報(bào)道了退熱時(shí)間， 其中5 項(xiàng)［7-8，10，13-14］患者為成人， 2 項(xiàng)［12，15］為兒童，隨機(jī)效應(yīng)模型薈萃分析顯示，2 組差異具有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義 ［MD=-1.37， 95%CI （-2.15，-0.59），P=0.000 6］。見圖3。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

圖1 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)Fig.1 Quality evaluation of included studies

2.3.3 咳嗽時(shí)間 5 項(xiàng)研究［7，10，13-15］報(bào)道了咳嗽時(shí)間，其中4 項(xiàng)［7，10，13-14］患者為成人，隨機(jī)效應(yīng)模型薈萃分析顯示，2 組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.44，95%CI（-2.80，-0.08），P=0.04］，見圖4；1 項(xiàng)研究［15］患者為兒童，試驗(yàn)組咳嗽時(shí)間為（3.72±1.64） d， 顯著短于對(duì)照組的 （6.37±1.56） d（P＜0.05）。

2.3.4 住院時(shí)間 4 項(xiàng)研究［8，10，14-15］報(bào)道了住院時(shí)間，其中3 項(xiàng)［8，10，14］患者為成人，隨機(jī)效應(yīng)模型薈萃分析顯示，2 組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［MD=-2.06，95%CI（-3.22， -0.91），P=0.000 5］，見圖5；1 項(xiàng)研究［15］患者為兒童，試驗(yàn)組住院時(shí)間為（2.88±1.00） d，顯著短于對(duì)照組的（5.57±1.44） d（P＜0.05）。

圖2 總有效率Meta 分析Fig.2 Meta-analysis of total effective rates

圖3 退熱時(shí)間Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of defervescence time

圖4 咳嗽時(shí)間Meta 分析Fig.4 Meta-analysis of cough time

2.4 安全性評(píng)價(jià) 8 項(xiàng)研究［6，8-10，12-14，16］報(bào)道了不良反應(yīng)，其中1 項(xiàng)［10］試驗(yàn)組有2 例輕微腹瀉，1 例出現(xiàn)皮疹，經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解，未見其他不良反應(yīng)；1 項(xiàng)［14］試驗(yàn)組有2 例皮疹，予抗過敏藥物治療后消失；1 項(xiàng)［16］試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率（2%）低于對(duì)照組 （3%），但2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 發(fā)表偏倚 各研究在漏斗兩側(cè)呈不對(duì)稱分布，表明納入研究存在一定發(fā)表偏倚。見圖6。

3 討論

圖5 住院時(shí)間Meta 分析Fig.5 Meta-analysis of hospitalization time

圖6 總有效率漏斗圖Fig.6 Funnel plot for total effective rates

流感病毒長(zhǎng)期以來是威脅人類健康的病原之一，有甲、乙、丙、丁四型［17］，其中甲型流感病毒根據(jù)抗原性不同又分為若干亞型，其毒株變異性強(qiáng)，致病性高，常引起世界大流行，給人民健康和社會(huì)穩(wěn)定造成了嚴(yán)重影響［18］。目前，常用抗病毒藥物為神經(jīng)氨酸酶抑制劑，如奧司他韋、扎那米韋等［19-20］，可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合流感病毒中神經(jīng)氨酸酶的活動(dòng)位點(diǎn)，從而干擾病毒并從被感染的宿主細(xì)胞中釋放，減少甲型流感病毒擴(kuò)散與傳播，但由于病毒抗原變異、藥物耐藥等的問題的存在，其效果往往欠佳。

前期報(bào)道，一些中草藥在抗流感病毒感染方面已經(jīng)取得較好的效果［21］。其中，痰熱清注射液是國(guó)家二類新藥，主要成分為黃芩苷、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、連翹甙、綠原酸，具有清熱解毒、抑菌抗炎、提高免疫力作用，可降低內(nèi)毒素血癥炎性細(xì)胞因子水平，誘生流感病毒感染肺組織α-干擾素的生成，對(duì)T、B 淋巴細(xì)胞增殖有明顯促進(jìn)作用［22］，與常規(guī)抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用可干預(yù)流感病毒多個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)，共同發(fā)揮作用。

本研究對(duì)痰熱清注射液治療甲型流感進(jìn)行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗病毒藥物時(shí)可明顯提高總有效率，同時(shí)縮短咳嗽時(shí)間、退熱時(shí)間、住院時(shí)間，患者癥狀緩解快，臨床療效較好，同時(shí)僅3 篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，而且癥狀較輕，對(duì)癥處理后均可緩解，表明安全性高。但研究也存在以下不足：納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，語種限制為中、英文，可能遺漏了其他語種；樣本量偏少，超過100 例的僅3 篇，影響結(jié)局指標(biāo)的分析；部分文獻(xiàn)基線信息描述不全；僅2 篇文獻(xiàn)報(bào)道了具體隨機(jī)化分組；所有文獻(xiàn)均未描述分配隱藏、盲法實(shí)施，并無選擇性報(bào)告研究結(jié)果；缺少對(duì)研究對(duì)象的進(jìn)一步隨訪和記錄，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。因此，后續(xù)研究仍需高質(zhì)量、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)，以期為今后流感防治提供科學(xué)依據(jù)。