李媛媛， 劉莎莎， 孫曉東， 王阿嬌， 呂國棟

（河北省廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊065000）

隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，人民生活水平逐步改善，高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖等患者日益增多，腦梗死的發(fā)病率也隨之逐年升高。目前，腦血管疾病是國人的首位致殘和死亡原因，其具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)［1］。腦血管疾病主要包括缺血性卒中和出血性卒中（合稱腦卒中）。急性缺血性腦卒中（急性腦梗死） 是最常見的卒中類型，約占全部腦卒中的60%～80%［2］。目前，急性腦梗死的治療包括一般處理（氣道與呼吸功能維持、心臟監(jiān)測、血壓監(jiān)測等） 和?？铺幚恚ㄈ芩?、抗血小板治療、改善腦血循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)、中醫(yī)中藥等）［3］。紅花黃色素是以中藥紅花為原料提取的主要活性成分，具有活血、化瘀、通經(jīng)脈的作用。目前，注射用紅花黃色素被廣泛用于腦血管疾病，亦有對于此類的系統(tǒng)評價，但此前的系統(tǒng)評價納入文獻(xiàn)時間較早。因此，本研究利用Meta 分析的方法，對近年來注射用紅花黃色素治療急性腦梗死文獻(xiàn)進(jìn)行研究，進(jìn)而通過更大樣本、更新的研究再評價其治療急性腦梗死的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①為2007 年5 月—2017 年4 月國內(nèi)外公開發(fā)表的，研究注射用紅花黃色素治療急性腦梗死臨床療效的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；②腦梗死診斷符合1995 年全國第四屆腦血管學(xué)術(shù)會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》［4］，并經(jīng)CT 或MRI 證實(shí)；③發(fā)病時間2 周以內(nèi)；④應(yīng)用注射用紅花黃色素患者為實(shí)驗(yàn)組；⑤療效評價指標(biāo)：主要療效指標(biāo)包括總有效率、不良反應(yīng)。次要指標(biāo)包括腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損量表（1995） 評分、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS） 評分。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①腦出血或出血性梗死；②嚴(yán)重的心、肝、腎等功能障礙者。

1.2 文獻(xiàn)檢索 應(yīng)用關(guān)鍵詞“紅花黃色素” “急性腦梗死” “腦梗死或腦梗塞” 檢索中國學(xué)術(shù)全文期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國萬方數(shù)據(jù)庫、中國維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫；應(yīng)用檢索詞 “safflower yellow” “acute cerebral infarction” 或 “ACI” 檢 索Medline、 PubMed 和Embase 等醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價與資料提取 應(yīng)用改良版Jadad 評分［5］對隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行評價，主要評價項(xiàng)目有：①隨機(jī)方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析（ITT）。由兩位評價者（李媛媛和王阿嬌） 獨(dú)立閱讀所查獲文獻(xiàn)題目及摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT，閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT 全文，以確定是否納入。再交叉核對納入試驗(yàn)的結(jié)果，對于二者存在分歧而難以確定其是否納入的RCT 進(jìn)行討論并由第三位評價者（呂國棟） 最終決定是否納入。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年限、研究對象的基線特征、療效評價、安全性評價等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan5.3.5 進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR） 為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用均為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間（CI）。納入研究結(jié)果間異質(zhì)性采用c2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究間無明顯異質(zhì)性（P≥0.05，I2≤50%），則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值合并；若各研究問存在異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值合并。采用漏斗圖對發(fā)表偏倚進(jìn)行評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與質(zhì)量評價 按制定好的檢索策略，檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共51 篇，其中1 篇為英文文獻(xiàn)，其余均為中文文獻(xiàn)。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終納入17 篇文獻(xiàn)，其中實(shí)驗(yàn)組1 007 人，對照組969 人；采用改良版Jadad 評分法評價。納入研究的具體情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評價

2.2 總有效率比較的Meta 分析 15 篇［6-9，11-13，15-22］文獻(xiàn)對研究結(jié)果進(jìn)行了總有效率［25］的比較，各研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.00，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析。實(shí)驗(yàn)組與對照組的總有效率 ［OR=3.34； 95%CI （2.50，4.46），P＜0.000 01］ 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

圖1 實(shí)驗(yàn)組與對照組總有效率的Meta 分析森林圖

2.3 神經(jīng)功能缺損評分 （1995） 的Meta 分析 8篇［6，8，14-19］文獻(xiàn)在治療后，應(yīng)用神經(jīng)功能缺損評分（1995）對患者進(jìn)行評價，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I2=59%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。實(shí)驗(yàn)組與對照組治療后的評分 ［OR=-3.72；95%CI （-4.63， -2.81），P ＜0.000 01］ 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

2.4 NIHSS 評分的Meta 分析 5 篇［7，10-13］文獻(xiàn)在治療后，應(yīng)用NIHSS 對患者進(jìn)行評價，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.13，I2=44%），采用固定效應(yīng)模型分析。實(shí)驗(yàn)組與對照組治療后的評分 ［OR=-5.18； 95%CI （-5.73，-4.62），P＜0.000 01］ 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 實(shí)驗(yàn)組與對照組治療后神經(jīng)功能缺損評分（1995） 的Meta 分析森林圖

圖3 實(shí)驗(yàn)組與對照組治療后NIHSS 評分的Meta 分析森林圖

2.5 安全性分析 10 篇文獻(xiàn)［6-7，12，14-15，18-22］報(bào)道研究過程中未觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生；4 篇文獻(xiàn)［8，11，16-17］未提及不良反應(yīng)相關(guān)情況；3 篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生，其中第1 篇文獻(xiàn)［9］報(bào)道對照組發(fā)生牙齦出血2 例，惡心2 例，實(shí)驗(yàn)組發(fā)生牙齦出血1 例，腹瀉2 例，所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，第2 篇文獻(xiàn)［13］報(bào)道實(shí)驗(yàn)組發(fā)生輕度發(fā)熱2 例，對癥治療后發(fā)熱緩解，無其他不良反應(yīng)發(fā)生，第3 篇文獻(xiàn)［10］報(bào)道對照組發(fā)生輕微皮疹1 例，無其他不良反應(yīng)發(fā)生；以上結(jié)果提示注射用紅花黃色素安全性良好。

2.6 偏倚性分析 以納入文獻(xiàn)中評價總有效率作漏斗圖（圖4） 進(jìn)行分析，所選文獻(xiàn)在圖中分布較為對稱，說明不存在發(fā)表偏倚。

圖4 納入文獻(xiàn)的漏斗圖

3 討論

紅花黃色素為水溶性黃酮中查爾酮類物質(zhì)，主要成分有羥基紅花黃色素A、紅花明苷A、紅花明苷B 及其他含量較低的成分，其中含量最高的活性成分為羥基紅花黃色素A［23］。實(shí)驗(yàn)研究［24］表明，紅花黃色素具有改善腦部血液循環(huán)和促進(jìn)腦細(xì)胞代謝的作用，能提高紅細(xì)胞超氧化物歧化酶活性，降低細(xì)胞內(nèi)丙二醛等的產(chǎn)生，從而清除氧自由基，防止血管內(nèi)皮細(xì)胞受損；同時能夠降低血液黏度，改善缺血性梗死區(qū)的血液供應(yīng)，減輕缺血區(qū)有害物質(zhì)的損害。注射用紅花黃色素應(yīng)用于急性腦梗死的理論依據(jù)較為充足，但查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，相關(guān)文獻(xiàn)多為單中心、小樣本的研究，亦有部分系統(tǒng)評價，但未納入近年來的部分最新文獻(xiàn)，故對近年來注射用紅花黃色素治療急性腦梗死療效的文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行Meta 分析。

本次系統(tǒng)評價共納入了17 個研究，各研究均對患者的年齡、性別等一般資料進(jìn)行了比較，基線一致性良好，具有可比性。其中15 篇文獻(xiàn)進(jìn)行總有效率判斷，Meta 分析結(jié)果顯示應(yīng)用注射用紅花黃色素治療急性腦梗死時，實(shí)驗(yàn)組與對照組之間在總有效率方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明注射用紅花黃色素輔助治療急性腦梗死可以提高常規(guī)治療的效果。由于不同研究采用了不同的評分方法，因此亞組分析了不同評分方法對于研究的影響，Meta 分析結(jié)果顯示2 種評分方法評價治療后患者的情況，實(shí)驗(yàn)組和對照組之間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明2 種評分方法用于注射用紅花黃色素輔助治療急性腦梗死患者的評價時，效果相當(dāng)。安全性方面僅有3 篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生，且都為輕微不良反應(yīng)，提示注射用紅花黃色素安全性較好。

本研究的局限性：①本研究最終納入樣本量較小，在一定程度上降低了本次分析的可信度；②本研究最終納入文獻(xiàn)的Jadad 評分較低，缺乏足夠的信息判斷研究的隨機(jī)、分配隱藏、盲法等內(nèi)容；③本研究納入的文獻(xiàn)采用不同劑量的紅花黃色素，常規(guī)治療采用不同的藥物治療，可能導(dǎo)致選擇性偏倚；④本研究最終納入文獻(xiàn)均為已發(fā)表的期刊論文，缺乏灰色文獻(xiàn)，如專題報(bào)道、未發(fā)表的資料等；⑤本研究最終納入文獻(xiàn)在安全性方面缺乏長期隨訪監(jiān)測，因此亦不能排除應(yīng)用紅花黃色素的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，注射用紅花黃色素用于急性腦梗死的治療可以提高常規(guī)治療的總有效率，且不良反應(yīng)較少，應(yīng)用較為安全；但由于本次分析所納入的臨床研究質(zhì)量較低、樣本量較少，因此期待有質(zhì)量更高、樣本量更大的研究來驗(yàn)證紅花黃色素用于急性腦梗死的療效與安全性。