王德平， 郭長秀， 王彤彤， 關(guān) 悅， 孫毓晗

（牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江157011）

甲狀腺癌是最常見的頭頸部和內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，女性發(fā)病率普遍高于男性［1-2］，并且呈上升趨勢(shì)［3-4］。目前，甲狀腺癌治療可采用手術(shù)切除，并以131I 進(jìn)行清甲［5］，具有清甲成功率高、治療次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn)［6］，但潛在的不良反應(yīng)依然不容忽視，如免疫功能抑制、局部炎癥反應(yīng)等。

中醫(yī)藥治療甲狀腺癌時(shí)，具有療效確切、減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高患者生活質(zhì)量、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)［7-8］。沙參麥冬湯源自《溫病條辨·上焦篇·秋燥》，具有養(yǎng)陰清熱、潤燥生津潤喉之功效，用于治療溫?zé)岷驮餆嶂皞?］，對(duì)改善甲狀腺癌術(shù)后患者氣陰兩虛證具有良好的療效［10］，但鮮有其對(duì)清甲治療所引起免疫功能低下、炎癥反應(yīng)影響的報(bào)道。本研究探討沙參麥冬湯聯(lián)合碘［131I］ 化鈉口服溶液對(duì)甲狀腺癌術(shù)后患者的臨床療效，為其臨床推廣應(yīng)用提供理論支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015 年10 月至2017 年10 月收治于牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院的76 例甲狀腺癌術(shù)后患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組38 例。研究經(jīng)牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并監(jiān)督全過程。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》［11］相關(guān)規(guī)定；②經(jīng)針吸活組織檢查（FNA）、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、病理組織學(xué)共同確診；③TNM 分期Ⅰ～Ⅲ期，符合手術(shù)治療指征并進(jìn)行手術(shù)治療，無遠(yuǎn)處病灶轉(zhuǎn)移；④生存期預(yù)計(jì)＞6 個(gè)月；⑤符合西醫(yī)甲狀腺癌術(shù)后131I 清甲治療致局部炎癥反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥符合氣陰兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即胸悶氣短，聲嘶口干，煩躁易怒，神疲乏力，懶言少氣，舌淡尖紅、少苔，多汗消瘦，脈細(xì)無力；⑦入組前1 個(gè)月內(nèi)未使用本研究同類藥物治療；⑧卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS） ≥70 分；⑨患者或家屬簽字同意，積極配合本研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①心、肝、腎功能衰竭或合并其他惡性腫瘤；②妊娠或計(jì)劃妊娠或哺乳期婦女，精神病患者；③有遠(yuǎn)處病灶轉(zhuǎn)移；④生存期預(yù)計(jì)＜6 個(gè)月；⑤正在參加其他藥物臨床研究；⑥入組前1 個(gè)月內(nèi)使用其他藥物影響局部炎癥反應(yīng)治療；⑦過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬锍煞诌^敏；⑧拒絕參加或不能如期完成本研究。

1.3 治療方案

1.3.1 對(duì)照組 傷口愈合后或停用左甲狀腺素鈉3 周以上，維持3 ～4 周低碘飲食，促甲狀腺激素（TSH） 檢測(cè)＞30 mU／L，檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，育齡期婦女需檢測(cè)尿HCG 以排除妊娠，檢測(cè)完畢后全面評(píng)估患者病情以確認(rèn)無明顯131I 治療禁忌證。所有患者禁食禁水2 h 后，給予碘［131I］化鈉口服溶液（原子高科股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960247，925 MBq）（2.96～5.55） ×103MBq，2 h 后大量飲水；給予復(fù)方川芎吲哚美辛膠囊（海南博大制藥廠，國藥準(zhǔn)字H46020617，0.3 g） 以預(yù)防炎癥，一次1 粒，每天2 次，癥狀緩解時(shí)可減少藥量；炎癥嚴(yán)重者給予醋酸潑尼松片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司， 國藥準(zhǔn)字H44020682，5 mg），一次1～2 片，每天2 次。1 周后，給予左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂，德國Merck KGaA 公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)號(hào)H20140052，50 μg／片） 替代治療，一次1 片，每天1 次，根據(jù)甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果調(diào)整用量。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用沙參麥冬湯，組方為北沙參15 g、麥冬12 g、浙貝母15 g、夏枯草15 g、白花蛇舌草15 g、貓爪草15 g、炮山甲15 g、懷山藥15 g、 百合15 g、 太子參10 g、 炒白術(shù)10 g、牡蠣20 g、米仁30 g、茯苓12 g、川貝母12 g、玄參6 g，水煎服，1 劑／d，分早、晚2 次溫服，療程14 d，連續(xù)3 個(gè)療程。以上中藥飲片均來自牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院中藥房，經(jīng)牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科盧晉教授鑒定為正品，均符合2015 年版《中國藥典》 要求。

1.4 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià) 觀察患者術(shù)后心悸、聲嘶、口瘡、大便干結(jié)等臨床癥狀，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［12］計(jì)分：無癥狀0 分，輕度1 分，中度2 分，重度3 分，按單項(xiàng)癥狀評(píng)分的總積分來進(jìn)行評(píng)價(jià)。證候積分值下降≥70%，為顯效；30%≤證候積分值下降＜70%，為有效；證候積分值下降＜30%，為無效；證候積分值上升≥30%，為惡化?？傆行? ［ （顯效例數(shù)+有效例數(shù)） ／總例數(shù)］ ×100%。

1.5 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 治療前后采用KPS 評(píng)分評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量， KPS 評(píng)分越高， 表明生活質(zhì)量越好。

1.6 血清標(biāo)本采集 治療前后采集患者空腹靜脈血各8 mL， 置于抗凝管中， 3 000 r／min 離心15 min，取上清于EP 管中，-80 ℃冰箱中保存。

1.7 T 淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè) CytoFLEX 流式細(xì)胞儀（由牡丹江醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥研究中心協(xié)助） 檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+，并計(jì)算CD4+／CD8+。

1.8 炎癥因子檢測(cè) 酶聯(lián)免疫吸附（ELISA） 法檢測(cè)白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高敏C 反應(yīng)蛋白（Hs-CRP） 水平，相應(yīng)試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.9 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) ELISA 法檢測(cè)血清糖類抗原50（CA50）、糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA） 水平，相應(yīng)試劑盒由上海朗頓生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作；化學(xué)發(fā)光免疫分析 （CLIA） 法檢測(cè)甲狀腺球蛋白（TG） 水平，相應(yīng)試劑盒由北京華夏遠(yuǎn)洋科技有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS13.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用表示，各組數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，方差齊時(shí)采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LDS 檢驗(yàn)，而方差不齊時(shí)采用Games-Howell檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 表1 顯示，2 組患者年齡、性別、病理分型、TNM 分期、手術(shù)方式、淋巴清掃情況、術(shù)后時(shí)間等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2 組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups

表1 2 組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups

一般資料 觀察組 對(duì)照組年齡／歲 43.2±11.7 42.9±13.6性別／［例（%）］男性 17（44.74） 14（36.84）女性 21（55.26） 24（63.16）病理分型／［例（%）］髓質(zhì)癌 8（21.05） 9（23.68）乳頭狀癌 20（52.63） 18（47.37）濾泡狀癌 10（26.32） 11（28.95）未分化癌 0（0.00） 0（0.00）TNM 分期／［例（%）］ — —Ⅰ期 22（57.89） 18（47.37）Ⅱ期 9（23.68） 11（28.95）Ⅲ期 7（18.42） 9（23.68）手術(shù)方式／［例（%）］ — —全切 26（68.42） 23（60.53）次全切 12（31.58） 15（42.11）是否淋巴清掃／［例（%）］ — —是 33（86.84） 34（89.47）否 5（13.16） 4（10.53）術(shù)后時(shí)間／月 3.8±0.2 3.7±0.2

2.2 中醫(yī)證候療效比較 表2 顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

注：與對(duì)照組比較，?P＜0.05

2.3 生活質(zhì)量 表3 顯示，治療后2 組KPS 評(píng)分顯著升高（P＜0.01），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表3 2 組KPS 評(píng)分比較Tab.3 Comparison of KPS scores between the two groups

表3 2 組KPS 評(píng)分比較Tab.3 Comparison of KPS scores between the two groups

注：與同組治療前比較，?P＜0.05，??P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時(shí)間 KPS 評(píng)分／分觀察組 治療前 76.83±5.29治療后 88.04±8.91??#對(duì)照組 治療前 77.21±5.23治療后 82.65±8.36?

2.4 T 淋巴細(xì)胞亞群 表4 顯示，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+／CD8+顯著升高 （P ＜0.05），CD8+顯著降低（P＜0.05），對(duì)照組恰好相反（P＜0.05）；觀察組前三者顯著高于對(duì)照組 （P ＜0.01），后者顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。

表4 2 組T 淋巴細(xì)胞亞群比較Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups

表4 2 組T 淋巴細(xì)胞亞群比較Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，##P＜0.01

組別 時(shí)間 CD3+／% CD4+／% CD8+／% CD4+／CD8+觀察組 治治療療前后 55 29..68 47± ±23..75 32 ?##34 98..27 65± ±12..89 41 ?##32 48..73 44± ±11..62 12 ?##11..17 32± ±00..23 1 7?##對(duì)照組 治治療療前后 54 14..48 31± ±22..62 90 ? 33 80..45 67± ±11..72 86 ? 34 43..60 45± ±12..51 97 ? 10..17 11± ±00..25 0 9?

2.5 血清炎癥因子 表5 顯示，治療后2 組IL-1、IL-6、TNF-α、Hs-CRP 水平顯著降低 （P ＜0.05，P＜0.01），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表5 2 組血清炎癥因子比較Tab.5 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups

表5 2 組血清炎癥因子比較Tab.5 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups

注：與同組治療前比較，?P＜0.05，??P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時(shí)間 IL-1／（pg·mL-1） IL-6／（pg·mL-1） TNF-α／（ng·mL-1） Hs-CRP／（mg·L-1）觀察組 治治療療前后 11 80 45..73 91± ±11 21..58 63 ??#32 34 91..24 23± ±28 1..8 95 3?? # 73..21 63± ±00..74 40 ??#11 80..42 25± ±10..59 6 5??#對(duì)照組 治治療療前后 11 84 84..16 59± ±11 20..73 27 ? 32 38 05..86 90± ±21 17..78 18 ? 75..11 44± ±00..75 48 ? 11 84..12 53± ±11..52 4 1?

2.6 血清腫瘤標(biāo)志物 表6 顯示，治療后觀察組CA50， CA125， CEA、 TG 水 平 顯 著 降 低 （P ＜0.01），而對(duì)照組CA50、CA125、CEA 顯著降低（P＜0.05），TG 水平無顯著變化（P＞0.05）；觀察組四者顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

注：與同組治療前比較，?P＜0.05，??P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，甲狀腺癌屬于“癭病” 范疇，與機(jī)體正氣密切相關(guān)，其根本在于機(jī)體陰陽氣血虧虛、正氣不足［13］，患者經(jīng)手術(shù)和131I 治療后，可導(dǎo)致氣、血、津液大量耗傷和功能紊亂，故術(shù)后以氣虛、陰虛表現(xiàn)為主，提示上述治療手段也是重要致病因素［14-15］。研究表明，甲狀腺癌術(shù)后患者在治療過程中會(huì)產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，加之生理功能減弱，心理情緒調(diào)節(jié)能力下降，生活能力降低，均會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，沙參麥冬湯聯(lián)合碘［131I］ 化鈉口服溶液治療甲狀腺癌術(shù)后患者療效確切，可明顯改善患者生活質(zhì)量，與文獻(xiàn)［10］ 報(bào)道一致。

甲狀腺癌手術(shù)是一種特殊形式的創(chuàng)傷，結(jié)合術(shù)后放化療時(shí)可影響機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，導(dǎo)致免疫功能被破壞，炎癥反應(yīng)加重，從而影響預(yù)后［17-18］。免疫抑制因子的大量生成會(huì)使T 淋巴細(xì)胞等人體免疫細(xì)胞減少，亞群明顯失調(diào)，主要表現(xiàn)為CD3+、CD4+、CD4+／CD8+明顯降低，CD8+明顯升高，對(duì)機(jī)體免疫功能造成損害［19］；甲狀腺癌患者外周血NK 細(xì)胞比、CD3+、CD4+、CD4+／CD8+較正常人降低，而CD8+升高［19-20］；清甲治療后極易引起局部炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者可存在呼吸困難，使患者內(nèi)心恐慌，對(duì)其生命安全造成威脅［21］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+／CD8+較對(duì)照組明顯升高，CD8+及血清IL-1、IL-6、TNF-α、Hs-CRP水平明顯降低，提示沙參麥冬湯可增強(qiáng)甲狀腺癌術(shù)后患者免疫功能，抑制炎癥因子釋放，有助于減輕炎癥反應(yīng)。

CA50 是一種唾液酸酯及唾液酸糖蛋白，一般不存在于健康組織內(nèi)，當(dāng)機(jī)體有細(xì)胞惡變時(shí)糖基化酶被激活，形成細(xì)胞表面糖基結(jié)構(gòu)變異，從而大量分泌CA50 標(biāo)志物［22］；CA125 水平在甲狀腺癌患者中明顯高于在甲狀腺良性疾病患者中［23］；CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，對(duì)肺癌、肝癌、婦科惡性腫瘤等疾病的診斷及預(yù)后具有重要價(jià)值，研究表明甲狀腺癌患者其血清水平明顯升高［24］；TG 是由甲狀腺上皮細(xì)胞合成的大分子糖蛋白，不僅可作為甲狀腺良惡性腫瘤鑒別指標(biāo)，而且還能了解腫瘤是否有周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［25-26］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血清CA50、CA125、CEA、TG 水平較對(duì)照組明顯降低，提示沙參麥冬湯可降低甲狀腺癌術(shù)后患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。

綜上所述，沙參麥冬湯聯(lián)合碘［131I］ 化鈉口服溶液治療甲狀腺癌術(shù)后患者療效確切，可明顯改善患者生活質(zhì)量，增強(qiáng)免疫功能，抑制炎癥因子釋放，有助于減輕炎癥反應(yīng)，并能降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有一定意義。