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        黃槐片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究

        2019-07-23 11:42:12張文文李鵬程楊俊莉彭曉宇
        中成藥 2019年6期
        關(guān)鍵詞:溶出度片劑蘆丁

        劉 濤, 張文文, 李鵬程, 楊俊莉, 曾 立, 彭曉宇, 李 彬

        (1.成都大學(xué)四川抗菌素工業(yè)研究所,四川 成都610052;2.成都大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院,四川 成都610106)

        黃槐復(fù)方為《濟陰綱目》 中的傳統(tǒng)經(jīng)典方[1],制備方法為“槐花半兩(炒) 黃芩二兩(去皮)此二味共為細末。每服五錢,好酒一碗,用銅秤錘一枚,桑柴火燒紅,浸入酒內(nèi),調(diào)服,不拘時。忌生冷、油膩之物”,其中黃芩為唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensis Georgi 的干燥根,具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血的作用,臨床常用于熱迫血溢之咳血、便血、崩漏下血、胎動漏血等證;槐花為豆科植物槐Sophora japonica L. 的干燥花及花蕾,夏季花開放或花蕾形成時采收, 前者習(xí)稱 “槐花”,后者習(xí)稱“槐米”,具有清肝瀉火的功效,常用于便血、痔血、血痢、崩漏等[2],兩者合用共奏瀉火解毒、涼血止血之功效。

        現(xiàn)代中醫(yī)婦科將“崩漏” 定義為婦女不在行經(jīng)期間陰道大量出血,或淋漓不斷者,前者稱為“崩中”,后者稱為“漏下”,崩與漏出血情況雖然不同,但兩者常交替出現(xiàn),故統(tǒng)稱“崩漏”[3]。溶出度測定是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出過程的體外實驗方法,在一定條件下與制劑的生物利用度有相關(guān)性[4],在多種溶出介質(zhì)中測定溶出曲線是國家藥物審評機構(gòu)評價口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的重要手段[5]。課題組前期已完成黃槐片工藝研究,并通過藥效學(xué)實驗表明它具有明顯的凝血活性[6-7],并有一定鎮(zhèn)痛作用,本實驗將建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

        1 材料

        iChrom 5100 型高效液相色譜儀(大連依利特分析儀器有限公司); FA2004 型電子分析天平(上海良平儀器儀表有限公司);SY-2D 型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);ZRD-8型智能溶出度測試儀(北京北研科儀儀器有限責(zé)任公司);HS-3120 型超聲波清洗器(天津市恒奧科技發(fā)展有限公司); UV-8 型三用紫外分析儀(無錫科達儀器廠)。

        黃芩苷(批號150718)、蘆?。ㄅ?50622)對照品購自四川省維克奇生物科技有限公司。黃芩(批 號 120955-201309)、 槐 米 (批 號 121270-201403) 對照藥材購自中國食品藥品檢定研究院。黃槐精制中間體(批號20170525,自制);黃槐片(批號201705213、201707013、201707023,自制,每片重0.27 g)。聚酰胺薄膜(成都科隆化學(xué)品有限公司);甲醇、乙腈均為色譜純;其他試劑均為分析純;水為純凈水。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 性狀 本品為棕黃色片。氣微,味微苦。

        2.2 TLC 定性鑒別 取片劑適量,研細,精密稱取0.2 g,置于錐形瓶中,加5 mL 甲醇超聲(100 W、40 kHz) 溶解,濾過,取續(xù)濾液,作為供試品溶液;精密稱取黃芩0.2 g,置于錐形瓶中,加5 mL甲醇超聲(100 W、40 kHz) 30 min,濾過,取續(xù)濾液,作為相應(yīng)對照藥材溶液; 精密稱取槐米0.2 g,同法制得相應(yīng)對照藥材溶液。吸取供試品、對照藥材溶液各10 μL,點于同一聚酰胺薄膜上,以甲苯-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(10 ∶3 ∶1 ∶2) 為展開劑,展開,取出,晾干,紫外燈(365 nm) 下檢視,結(jié)果見圖1。由圖可知,供試品色譜在對照藥材相應(yīng)位置上顯相同顏色熒光斑點,而且清晰,分離度好,陰性無干擾。

        圖1 黃槐片TLC 色譜圖Fig.1 TLC chromatogram of Huanghuai Tablets

        2.3 檢查

        2.3.1 重量差異 按照2015 年版《中國藥典》制劑通則中的片劑指導(dǎo)原則(通則0101)[8],取3批片劑,每批20 片,精密稱定總質(zhì)量,求得平均片重,再分別精密稱定每片的片重,與平均片重進行比較。結(jié)果,3 批重量差異范圍分別為-2.48%~1.37%、-2.12%~3.61%、 -1.96%~1.96%,均小于±7.5%。

        2.3.2 脆碎度 取3 批片劑,每批約6.5 g,去除片劑表面粉末,精密稱定質(zhì)量,置于片劑四用測定儀中轉(zhuǎn)動100 次,取出,吹風(fēng)機吹去片劑表面的粉末,精密稱定質(zhì)量,計算減失質(zhì)量和脆碎度。結(jié)果,3 批減失質(zhì)量分別為0.000 3、0.059 2、0.020 5 g,脆碎度分別為0.004%、0.890%、0.310%,并且均未檢出裂片。

        2.3.3 崩解時限 取3 批片劑,每批6 片,置于裝有吊籃的玻璃管中,蓋上擋板,開啟崩解儀。結(jié)果,3 批崩解時限分別為28、27、31 mim,符合藥典規(guī)定(1 h 內(nèi)全部崩解)。

        2.3.4 硬度 取3 批片劑,每批6 片,置于硬度儀中進行檢查。 結(jié)果,3 批硬度平均值分別為11.31、3.76、5.60 kg,表明硬度良好。

        2.4 HPLC 含有量測定

        2.4.1 色譜條件 Hypersil ODS-2 色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相甲醇-1%冰醋酸(40 ∶60);檢測波長257 nm;進樣量10 μL。

        2.4.2 對照品溶液制備 精密稱取黃芩苷、蘆丁對照品適量,加適量甲醇制成每1 mL 分別含黃芩苷0.107 2 mg、蘆丁0.138 4 mg 的溶液,即得。

        2.4.3 供試品溶液制備 取重量差異項下片劑,研細,精密稱取約0.27 g,精密加入100 mL 甲醇,超聲(100 W、40 kHz) 使其溶解,放冷,甲醇補足減失的質(zhì)量,搖勻,濾過,精密移取1.0 mL 續(xù)濾液于5 mL 量瓶中, 甲醇定容至刻度, 搖勻,即得。

        2.4.4 陰性對照溶液制備 按處方比例分別去除黃芩、槐米,按“2.4.3” 項下方法制備,即得。

        2.4.5 專屬性試驗 吸取“2.4.2”~“2.4.4” 項下溶液,在“2.4.1” 項色譜條件下進樣測定,結(jié)果見圖2。由圖可知,陰性無干擾,表明方法專屬性強。

        圖2 各成分HPLC 色譜圖Fig.2 HPLC chromatograms of various constituents

        2.4.6 線性關(guān)系考察 配制含黃芩苷0.016 5、0.082 5、0.165 0、0.330 0、0.495 0、0.577 5 mg/mL,蘆丁0.008 86、0.044 30、0.088 60、0.177 20、0.265 80、 0.310 10 mg/mL 的 對 照 品 溶 液, 在“2.4.1” 項色譜條件下進樣測定。以進樣量為橫坐標(biāo)(X),峰面積為縱坐標(biāo)(Y) 進行回歸,得方程分別為黃芩苷Y=12 548X+34.68(r=0.999 0)、蘆丁Y=18 211X-7.928 (r=0.999 0),分別在0.165 0~5.775 0、0.088 6 ~3.101 0 μg 范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

        2.4.7 精密度試驗 取同一對照品溶液, 在“2.4.1” 項色譜條件下進樣測定6 次,測得黃芩苷、蘆丁峰面積RSD 分別為1.54%、1.22%,表明儀器精密度良好。

        2.4.8 重復(fù)性試驗 取片劑(批號201705213)適量,按“2.4.3” 項下方法制備供試品溶液,平行6 份,在“2.4.1” 項色譜條件下進樣測定,測得黃芩苷、 蘆丁含有量RSD 分別為2.18%、2.56%,表明該方法重復(fù)性良好。

        2.4.9 穩(wěn)定性試驗 取片劑(批號201705213)適量,按“2.4.3” 項下方法制備供試品溶液,于0、2、4、8、12、24 h 在“2.4.1” 項色譜條件下進樣測定,測得黃芩苷、蘆丁峰面積RSD 分別為1.74%、3.10%,表明溶液在24 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

        2.4.10 加樣回收率試驗 取片劑 (批號201705213)適量,研細,精密稱取約0.13 g,平行6 份,精密加入黃芩苷、蘆丁對照品適量,按“2.4.3”項下方法制備供試品溶液,在“2.4.1”項色譜條件下進樣測定,計算回收率,結(jié)果見表1。

        2.4.11 樣品含有量測定 取3 批片劑,每批2份,按“2.4.3” 項下方法制備供試品溶液,在“2.4.1” 項色譜條件下進樣測定,結(jié)果見表2。考慮到所用藥材的差異,擬規(guī)定黃芩苷、蘆丁含有量按其平均值下浮30%, 即分別不低于58.85、12.59 mg/片。

        表2 各成分含有量測定結(jié)果(n=2)Tab.2 Results of content determination of various constituents(n=2)

        2.5 溶出度檢測

        2.5.1 溶解度測定[9]按照飽和溶液法,分別測定黃槐精制中間體在0.5%十二烷基硫酸鈉溶液、pH 1.2 鹽酸溶液、pH 4.5 磷酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液、水中的溶解度,結(jié)果見表3,最終選擇pH 6.8 磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì),此時符合“漏槽條件”。

        表3 各成分溶解度測定結(jié)果Tab.3 Results of solubility determination of various constituents

        2.5.2 溶液介質(zhì)穩(wěn)定性考察 取片劑 (批號201705213) 適量,研細,加入500 mL pH 6.8 脫氣緩沖液中,于0、2、4、8、12、24 h 取樣,在“2.4.1” 項色譜條件下進樣測定。結(jié)果,黃芩苷、蘆丁峰面積RSD 分別為2.20%、2.38%,表明24 h內(nèi)兩者在pH 6.8 緩沖溶液中的穩(wěn)定性良好。

        2.5.3 轉(zhuǎn)速考察 參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》,按制劑工藝制備原處方(處方1) 及更改處方(處方2) 后的片劑,組成見表4。再采用槳法,溶出介質(zhì)采用500 mL pH 6.8 脫氣緩沖液,水溫(37±0.5)℃,于15、30、45、60、90 min 取樣2 mL,0.45 μm 微孔濾膜過濾,分別繪制50、75 r/min 時的溶出曲線[9-11],見圖3。

        然后,對2 個處方采用相似性分析,參數(shù)相似因子(f2) 能表征2 條溶出曲線相似度,公式為其中n 為取樣時間點個數(shù),Rt為參比樣品(或變更前樣品) 在t 時刻的溶出度,Tt為試驗批次(變更后樣品) 在t 時刻的溶出度;f2在0 ~100 之間,大于50 時表示2 條曲線相似,而小于50 表示不相似。轉(zhuǎn)速為50 r/min 時,處方1、2 中黃芩苷、蘆丁的相似因子均為19;為75 r/min 時,分別為38、41,可知50 r/min 時f2更小,差別更大,故選擇該轉(zhuǎn)速。

        表4 黃槐片2 種處方Tab.4 Two prescriptions of Huanghuai Tablets

        圖3 各成分溶出曲線Fig.3 Dissolution curves for various constituents

        2.5.4 色譜條件 Hypersil ODS-2 色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相甲醇-1%冰醋酸(40 ∶60);檢測波長257 nm;進樣量10 μL。

        2.5.5 方法學(xué)考察 取片劑適量,研細,精密稱取0.27 g,加入500 mL pH 6.8 脫氣緩沖液,超聲(100 W、40 kHz) 溶解,放冷,緩沖液補足減失的質(zhì)量, 取續(xù)濾液, 過0.45 μm 微孔濾膜, 在“2.4.1” 項色譜條件下進樣10 μL 測定。結(jié)果,方法陰性無干擾,專屬性良好;精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗中黃芩苷峰面積或含有量RSD 分別為1.71%、1.69%、 0.61%, 蘆 丁 分 別 為 1.53%、2.38%、1.53%;溶液在24 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好;黃芩苷平均加樣回收率、RSD 分別為97.82%、2.73%,蘆丁分別為100.57%、3.79%。

        2.5.6 溶出度測定 采用槳法。取3 批片劑,每批6 片,置于溶出杯中,加入500 mL pH 6.8 脫氣緩沖液作為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速50 r/min,于15、30、45、60、90、120 min 各取樣2 mL,按“2.5.3”項下方法制備供試品溶液,在“2.4.1” 項色譜條件下進樣測定,結(jié)果見表5。

        表5 各成分溶出度測定結(jié)果Tab.5 Results of dissolution rate determination of various constituents

        3 討論

        崩漏是婦科常見病,當(dāng)前臨床應(yīng)用的化學(xué)藥物有縮宮素、前列腺素等[12],但都有程度不同的副作用。中醫(yī)藥治療婦科出血癥有悠久的歷史,療效確切,無明顯副作用,臨床應(yīng)用廣泛,常用藥物有益母草顆粒、烏雞白鳳丸、固本止血湯、當(dāng)歸紅棗顆粒、云南白藥、宮血寧膠囊等。黃槐復(fù)方中黃芩的主要有效成分為黃芩苷,槐米的主要有效成分為蘆丁,在前期體外凝血活性測定實驗中,將該方與宮血寧膠囊等7 個上市品種的體外凝血功能進行了比較,發(fā)現(xiàn)其活血功能較強, 具有較好的開發(fā)價值[6]。

        本實驗按照前期研究確定工藝路線制得黃槐片,其中批號201705213 為小試成品,201707013、201707023 為中試成品,對其重量差異、脆碎度、崩解時限、硬度等進行檢查,發(fā)現(xiàn)均符合2015 年版《中國藥典》 制劑通則中片劑指導(dǎo)原則項下相關(guān)要求;對其TLC 定性鑒別、HPLC 含有量測定、體外溶出度進行研究,建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。另外,3批樣品脆碎度、含有量、體外溶出度均有一定差異,可能是由于實驗室小試、中試成品的重量差異所致,故應(yīng)在后續(xù)中試或放大生產(chǎn)中繼續(xù)積累數(shù)據(jù),擬定更合理的含有量限度和體外溶出度評價指標(biāo)。

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