陳進(jìn)寶,邱艷艷,徐 可,賀 雪,吳宏磊,曾亦軍,殷佩浩

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院普外科,上海 200062

結(jié)腸癌(colon cancer)作為常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率僅低于肺癌與胃癌,常見于中老年人群,且發(fā)病人群的年齡逐漸年輕化,嚴(yán)重威脅著人類身心健康[1]。目前,結(jié)腸癌的治療主要是一種以手術(shù)治療為主,放化療、生物治療、靶向治療以及中醫(yī)藥治療為輔的綜合治療。現(xiàn)階段,手術(shù)仍然是根治結(jié)腸癌的主要手段,而Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌患者往往有微小轉(zhuǎn)移灶的存在,手術(shù)不能徹底清除,術(shù)后出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的可能性較高。因此,術(shù)后的有效化療是結(jié)腸癌患者獲得長期生存的必要條件。臨床實踐發(fā)現(xiàn),針對Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌患者應(yīng)用全身輔助化療殺滅遠(yuǎn)處潛在的微小轉(zhuǎn)移灶的同時可殺死血液中殘留的微小轉(zhuǎn)移灶,能夠降低病灶轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的概率,提高治療效果、延長無病生存期,具有較高的應(yīng)用價值[2-5]。目前,5-氟尿嘧啶(5-FU)/甲酸四氫葉酸(LV)聯(lián)合奧沙利鉑(OXA)組成的FOLFOX方案與卡培他濱(CAP)聯(lián)合OXA組成的XELOX方案被廣泛用于Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療中。雖然化療在腸癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著重要作用,但是化療也常常帶來許多不良反應(yīng),如神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制以及免疫抑制等[6]。本研究主要對已發(fā)表的有關(guān)FOLFOX方案與XELOX方案治療結(jié)腸癌的臨床試驗,采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行評估,為中晚期結(jié)腸癌的治療提供一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及相關(guān)研究思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源與檢索

通過檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)以及PubMed數(shù)據(jù)庫,下載有關(guān)FOLFOX方案與XELOX方案治療中晚期結(jié)腸癌患者療效與安全性的隨機(jī)對照臨床研究。中文檢索詞:FOLFOX方案、XELOX方案、奧沙利鉑、氟尿嘧啶、卡培他濱、結(jié)腸癌;英文檢索詞:FOLFOX, XELOX, oxaliplatin, 5-fluorouracil, capecitabine, colon cancer, colonic neoplasm, sigmoid neoplasm。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年3月。檢索條件:題名、主題詞、關(guān)鍵詞。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)納入文獻(xiàn)類型:要符合隨機(jī)對照臨床研究,任何評論、綜述、指南類文章均未納入。(2)研究對象:中晚期結(jié)腸癌患者。(3)研究內(nèi)容:FOLFOX方案與XELOX方案治療中晚期結(jié)腸癌術(shù)后患者療效及安全性比較。(4)兩組組間均衡性較好,具有一定的可比性。(5)患者治療后療效評定符合公認(rèn)的療效評定標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)非隨機(jī)臨床對照研究。(2)研究對象非中晚期結(jié)腸癌術(shù)后患者。(3)治療組或?qū)φ战M含研究以外的聯(lián)用藥物(可能對結(jié)果有重要影響)。(4)試驗數(shù)據(jù)有一定缺漏和錯誤、病例資料相對不完整。

1.3 干預(yù)措施

治療組主要是FOLFOX方案:5-FU/LV+OXA;對照組則是XELOX方案:CAP+OXA 。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo):總體應(yīng)答率、完全應(yīng)答率、部分應(yīng)答率、總體生存率、無病進(jìn)展存活率、不良反應(yīng),按照世界衛(wèi)生組織(WHO)毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。本研究主要探討Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

本研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價主要采用改良Jadad量表法,主要從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出和失訪4個方面進(jìn)行評價。其中1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn),4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。如果產(chǎn)生分歧,則通過相互討論或者由第三位研究者進(jìn)行協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。二分類變量指標(biāo)選用相對危險度(RR),并計算95%可信區(qū)間(95% CI)表示,當(dāng)P<0.05時認(rèn)為組間差異明顯。采用χ2檢驗分析考察異質(zhì)性情況,并主要用I2來評價異質(zhì)性大小。檢驗結(jié)果P>0.1,且I2<50%時,采用固定效應(yīng)模型,否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若研究過程中存在療程、劑量等臨床或方法學(xué)異質(zhì)性,則需要采用亞組分析或敏感性分析。另外,如果納入的研究滿足了一定的數(shù)量,則需要對潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索及篩選結(jié)果

我們初步檢索得到文獻(xiàn)136篇,通過閱讀標(biāo)題,排除不相關(guān)文獻(xiàn)60篇,重復(fù)32篇及綜述11篇,之后精讀文獻(xiàn),剔除聯(lián)合其他藥物實驗10篇,剔除同源或無數(shù)據(jù)文獻(xiàn)5篇、剔除非治療效果(成本分析)比較以及不存在相關(guān)結(jié)局指標(biāo)比較6篇,最終納入了文獻(xiàn)12篇[7-18]。主要包括1 614例結(jié)腸癌患者,其中FOLFOX組801例,XELOX組813例。文獻(xiàn)檢索的流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)一般情況

續(xù)表1

作者 年份病例數(shù)(FOLFOX組/XELOX組)干預(yù)措施FOLFOX組XELOX組結(jié)局指標(biāo)Jadad評分楊蘭[13] 201448/475-FU、LV 聯(lián)合OXA方案化療,OXA 85 mg·m-2,iv gtt, LV 200 mg·m-2,第1～2天,iv gtt 2 h后+ 5-FU 400 mg·m-2,靜脈推注,后續(xù)600 mg·m-2持續(xù)iv gtt 22 h,第1～2天,2周重復(fù),4周為1個療程,共2個療程CAP聯(lián)合OXA方案化療,CAP 1 000 mg·m-2,po,bid,1～14 d+ OXA 130 mg·m-2,iv gtt,第1天;3周重復(fù),為1個療程,共2個療程①②③1陳倩雅[14] 201767/67第1天,OXA注射液 iv,130 mg·m-2,注射用LV 200 mg·m-2,第1～2天,注射用5-FU1.2 mg·m-2,持續(xù)iv 48 h,總量2.4 g·m-2,每2周為1個周期,連續(xù)治療12個周期第一天OXA注射液iv,130 mg·m-2,CAP 1.0 g·m-2,bid,po,連續(xù)應(yīng)用2周,每3周為1個周期,連續(xù)治療8個周期④⑤⑥4馬妮娜[15] 201440/40LV iv gtt,5-FU,第1天,300 mg·m-2;5-FU 靜脈推注,第1天,400 mg·m-2,2 400 mg·m-2 iv gtt 46 h; OXA iv gtt,第1天,持續(xù)3 h,100 mg·m-2。14 d為1個治療周期CAP餐后30 min p.o,bid,100 mg·m-2,第1～14天;OXA iv gtt,第1天持續(xù)3 h,130 mg·m-2。21 d為1個治療周期①②③⑥0蘇雪清[16] 201330/27治療第1天靜脈滴注85 mg·m-2 OXA;在第1-2天iv gtt 200 mg·m-2LV,2 h后,對患者靜脈推注400 mg·m-25-FU,之后持續(xù)22 h iv gtt 600 mg·m-2 5-FU,每2周重復(fù),以4周為1個治療周期治療第1天iv gtt 85 mg·m-2 OXA;在第1～2天iv gtt 200 mg·m-2LV,2 h后,對患者靜脈推注400 mg·m-25-FU,之后持續(xù)22 h ivgtt 600 mg·m-2 5-FU,每2周重復(fù),以4周為1個治療周期①②③⑥2孫雅萌[18] 2014103/112OXA 85 mg·m-2,iv gtt 2 h,第1天,LV 200 mg·m-2 iv,第1-2天,5-FU 400 mg·m-2iv,然后600 mg·m-2持續(xù)iv gtt 22 h,第1、2天,每2周為1個周期,共12周期OXA 130 mg·m-2,iv gtt,第1天,CAP 1 000 mg·m-2從第1天晚上到第15天早晨,po,bid,休息7 d,每3周為1個周期,共8周期④⑥0潘海燕[17] 201626/29OXA 130 mg·m-2 iv gtt 2 h,第1天;LV 200 mg·m-2靜脈輸注2 h,第1～5天;5-FU 500 mg·m-2iv gtt 4～6 h,第1～5天,21 d為1個周期,共2個周期以上CAP 1 000 mg·m-2,po,bid,第1～14天;OXA 130 mg·m-2,iv gtt,第1天;21 d為1個周期,共2個周期上⑥1Comella[7] 2009164/158CAP1 000 mg·m-2,po,bid,第1～11天;OXA 100 mg·m-2,iv,2 h,第1天(2周1次,12個周期)OXA 85 mg·m-2,iv,2 h,第1天;LV 250 mg·m-2,iv,2 h,第1～2天;5-FU 850 mg·m-2,iv,第2天(2周1次,12個周期)①②③④⑤⑥1

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。其中結(jié)局指標(biāo):①代表總體應(yīng)答率;②代表完全應(yīng)答率;③代表部分應(yīng)答率;④代表總體生存率;⑤代表無病進(jìn)展存活率;⑥代表不良反應(yīng)。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

所選文獻(xiàn)采用Jadad改良7分法進(jìn)行質(zhì)量評價,評分結(jié)果見表1。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總體應(yīng)答率 總共有8篇文獻(xiàn)[7-10,12-13,15-16]報道了總體應(yīng)答率,8個研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.92,I2=0%),需選用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩種方案在總體應(yīng)答率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.01,95%CI 0.90～1.13,P=0.91),見圖2。

2.4.2 完全應(yīng)答率 共有8篇文獻(xiàn)[7-10,12-13,15-16]報道了完全應(yīng)答率,各個研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.93,I2=0%),選用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩種方案在完全應(yīng)答率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.85,95%CI 0.63～1.13,P=0.27),見圖3。

2.4.3 部分應(yīng)答率 總共有8篇文獻(xiàn)[7-10,12-13,15-16]報道了部分應(yīng)答率,各個研究之間均無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.90,I2=0%),因此選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,研究結(jié)果顯示兩種方案在部分應(yīng)答率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.06,95%CI 0.92～1.24,P=0.42),見圖4。

2.4.4 總體生存率 共有5篇文獻(xiàn)[7-8,11,14,18]報道了總體生存率,幾個研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.98,I2=0%),選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示兩種方案在總體生存率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.01,95%CI 0.93～1.09,P=0.82),見圖5。

專名屈折變化之非本真性的意義在于殊相相對于語言的獨立性：雖然我們對語言的不同使用方式創(chuàng)造了各種不同的對象，然而在某種意義上，殊相可以被視為語言不得不原封不動地接納的前語言“自在客體”，而作為其語言上的對應(yīng)物，本真專名在充當(dāng)句子之專名時在很多語言中都不經(jīng)歷變化。

2.4.5 無病進(jìn)展存活率 總共4篇文獻(xiàn)[7-8,11,14]報道了無病進(jìn)展存活率,各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.16,I2=42%),采用固定效應(yīng)模型分析顯示,兩種方案在無病進(jìn)展存活率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.00,95%CI 0.94～1.06,P=0.99),見圖6。

圖2 總體應(yīng)答率meta分析

圖3 完全應(yīng)答率meta分析

圖4 部分應(yīng)答率meta分析

圖5 總體生存率meta分析

圖6 無病進(jìn)展存活率meta分析

2.4.6 安全性(不良反應(yīng)) 所有文獻(xiàn)均提供了患者出現(xiàn)的一系列不良反應(yīng)的數(shù)據(jù),本文主要比較了Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)的發(fā)生率?？偣灿?篇文獻(xiàn)[7-10,13,15-17]報道了患者治療期間Ⅲ級以上不良反應(yīng)發(fā)生情況,此次meta分析結(jié)果顯示XELOX方案的手足綜合征發(fā)生率高于FOLFOX方案(RR=0.20,95%CI 0.08～0.51,P=0.000 8);而中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率低于FOLFOX方案(RR=5.05,95%CI 1.76～14.53,P=0.003);此外Ⅲ/Ⅳ級腹瀉 (P=0.05)在兩種方案中可能存在顯著性差異,也可能不存在顯著差異,因此可以在以后的研究中擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步求證。兩種方案的其他不良反應(yīng)發(fā)生率相似(如白細(xì)胞減少癥、周圍神經(jīng)病變等),研究發(fā)現(xiàn)無顯著性差異,結(jié)果見圖7～15、表2。

2.4.7 敏感性分析 經(jīng)過分析顯示,在納入研究的12篇文獻(xiàn)中均沒有采用隨機(jī)化隱藏、盲法及撤出與退出情況,Jadad評分顯示大多為低質(zhì)量文獻(xiàn),故未進(jìn)行低質(zhì)量研究的敏感性分析。

2.4.8 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評價 用漏斗圖衡量文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚,選取總體應(yīng)答率、完全應(yīng)答率以及部分應(yīng)答率指標(biāo)進(jìn)行“倒漏斗圖”分析來衡量文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。結(jié)果發(fā)現(xiàn),“倒漏斗圖”的分布均在區(qū)間的范圍內(nèi),但圖中的點在中線兩側(cè)的分布數(shù)量并不對稱,提示本次納入的研究可能存在一定的發(fā)表偏倚,也可能存在未發(fā)表陰性結(jié)果的研究等原因。見圖16～18。

圖7 手足綜合征的meta分析

圖8 中性粒細(xì)胞減少癥的meta分析

圖9 周圍神經(jīng)病變的meta分析

圖10 白細(xì)胞減少癥的meta分析

圖11 惡心嘔吐的meta分析

圖12 乏力的meta分析

圖13 腹瀉的meta分析

圖14 貧血的meta分析

圖15 血小板減少癥的meta分析

不良反應(yīng)納入研究個數(shù)FOLFOX組(n/N)XELOX組(n/N)統(tǒng)計模型RR(95%CI)P值手足綜合征84/53024/533固定效應(yīng)模型0.20(0.08～0.51)0.0008中性粒細(xì)胞減少癥4100/39218/392隨機(jī)效應(yīng)模型5.05(1.76～14.53)0.003周圍神經(jīng)病變748/49132/494隨機(jī)效應(yīng)模型1.13(0.47～2.72)0.79白細(xì)胞減少癥49/1475/153固定效應(yīng)模型1.88(0.68～5.17)0.22惡心嘔吐631/44324/447固定效應(yīng)模型1.32(0.80～2.20)0.28乏力315/35214/352固定效應(yīng)模型1.11(0.55～2.23)0.77腹瀉622/44337/447固定效應(yīng)模型0.60(0.36～1.00)0.05貧血49/3957/398固定效應(yīng)模型1.29(0.50～3.33)0.59血小板減少癥713/50023/506固定效應(yīng)模型0.59(0.31～1.13)0.11

圖16 總體應(yīng)答率文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

目前,5-FU/LV聯(lián)合OXA組成的FOLFOX方案與卡培他濱(CAP)聯(lián)合奧沙利鉑(OXA)組成的XELOX方案被廣泛用于Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療中。雖然化療在結(jié)腸癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著重要作用,但是化療也常常帶來許多不良反應(yīng),如神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制以及免疫抑制等。Meta分析可以解決一些研究結(jié)果的不一致性,它主要是通過增加樣本的含量進(jìn)而增加結(jié)論的可信性。本研究主要收集目前已發(fā)表的有關(guān)FOLFOX方案與XELOX方案治療結(jié)腸癌方面的臨床試驗,主要針對這兩種方案的利弊進(jìn)行meta分析,旨在為中晚期結(jié)腸癌的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

圖17 完全應(yīng)答率文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

圖18 部分應(yīng)答率文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3.1 有效性分析

本次研究結(jié)果顯示,兩種方案在完全應(yīng)答率、總體應(yīng)答率、部分應(yīng)答率、無病進(jìn)展存活率以及總體生存率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,FOLFOX方案與XELOX方案在治療中晚期結(jié)腸癌方面可以取得較為相似的療效。

3.2 安全性分析

不良反應(yīng)的分析結(jié)果顯示,XELOX方案造成的患者Ⅲ/Ⅳ級手足綜合征發(fā)生率要高于FOLFOX方案,而FOLFOX 方案導(dǎo)致的Ⅲ/Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率高于XELOX方案。另外,Ⅲ/Ⅳ級腹瀉(P=0.05)在兩種方案中可能存在顯著性差異,也可能是無顯性著差異,因此可以在以后的研究中擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步求證。而在Ⅲ/Ⅳ級血小板減少癥、貧血、腹瀉、 惡心嘔吐、白細(xì)胞減少癥以及周圍神經(jīng)病變方面FOLFOX方案與XELOX方案未表現(xiàn)出顯著性差異。

3.3 研究局限

本次研究總共納入了12篇文獻(xiàn),僅有4篇文獻(xiàn)[8,10,12,14]具體描述了隨機(jī)方法,其余均未對所用隨機(jī)方法進(jìn)行具體描述;另外,納入文獻(xiàn)均未描述分配隱藏的實施與否,提示研究可能具有一定選擇性偏倚;所有納入文獻(xiàn)[7-18]均未提到是否采用了盲法,提示本次納入的研究可能存在一定的實施偏倚;此外,3篇文獻(xiàn)[8,14,16]對患者退出/失訪原因進(jìn)行了描述,而其余研究均并未作出情況說明,提示可能存在測量偏倚。本研究主要使用改良Jadad評分對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價,其中2篇文獻(xiàn)[8,14]評分為4分,屬于高質(zhì)量研究,其余評分均不高于3分,屬于低質(zhì)量研究。另外,本次研究所涉及到的兩種方案的用藥劑量和具體使用情況并不完全一致,療效可能受到一定程度的影響。

綜上所述,FOLFOX方案與XELOX方案在治療中晚期結(jié)腸癌方面的療效相似,但需要特別注意FOLFOX方案具有較易發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險,而采用XELOX方案的患者具有更易發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級手足綜合征的風(fēng)險。