王艷艷，安淑華，李芹，張麗君，張曼，田利遠(yuǎn)，董偉然

支氣管哮喘是一種以慢性氣道炎性反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病，其患病率呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重影響患者身心健康[1-2]。多數(shù)哮喘的首次喘息起病于年幼時(shí)期，有約80%的哮喘患者3歲以前首發(fā)喘息，近半數(shù)的普通人群年幼時(shí)有1次或以上的喘息病史，但80%的普通喘息患兒6歲以后便不再發(fā)作[3]。年幼時(shí)期的喘息發(fā)作因其生長發(fā)育的特殊性而具有其獨(dú)特特點(diǎn)，表現(xiàn)在遺傳因素、氣道發(fā)育不成熟、反復(fù)呼吸道感染。過敏原暴露為其最常見誘因，作為一種可逆性氣道炎性損傷，從喘息的年幼兒中識別出可能發(fā)展為持續(xù)性哮喘的患兒，并進(jìn)行早期有效的干預(yù)很有必要[4]。有針對性地分析年幼兒哮喘的相關(guān)因素，施行干預(yù)措施，可以從疾病早期預(yù)防其發(fā)展為持續(xù)性哮喘，以減輕疾病負(fù)擔(dān)，改善生活質(zhì)量。本研究通過分析400例年幼兒的臨床資料,探究6歲以下年幼兒哮喘發(fā)病的相關(guān)因素,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月—2018年1月于河北省兒童醫(yī)院呼吸科門診及住院診治的6歲以下哮喘患兒200例作為哮喘組,同期選取兒?？平】刁w檢兒童200例作為健康對照組, 6歲以下年幼兒哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年修訂版“兒童支氣管哮喘診斷與防治指南方案”[5]。哮喘組：男100例，女100例，年齡8個(gè)月～6歲,平均年齡(3.28 ±1.25) 歲；健康對照組：男101例,女99例，年齡6個(gè)月～6歲,平均年齡(3.37±1.22) 歲,2組性別、年齡比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),入選兒童家長知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法 由我院呼吸科專家及臨床經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師，針對此年齡段患兒疾病特點(diǎn)，篩選出20個(gè)相關(guān)因素，制定統(tǒng)一制式調(diào)查問卷，由培訓(xùn)后醫(yī)護(hù)人員向兒童家長詳細(xì)介紹調(diào)查目的，完整清晰填寫調(diào)查表格。獲得詳細(xì)信息后，根據(jù)性別、年齡、居住地區(qū)將哮喘組和健康對照組進(jìn)行1∶1配對，形成200個(gè)匹配組。相關(guān)因素依據(jù)OR值分為危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素。以患兒患病為因變量，相關(guān)因素為自變量，分別賦值。見表1、2。

表1 相關(guān)因素

2 結(jié) 果

本研究共調(diào)查20個(gè)相關(guān)因素， 經(jīng)單因素分析，其中4個(gè)因素在哮喘組與健康對照組之間的分析結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；16個(gè)因素進(jìn)入回歸方程，進(jìn)行多因素條件Logistic回歸分析，其中危險(xiǎn)因素13個(gè)、保護(hù)因素3個(gè)。

2.1 2組年幼兒相關(guān)因素比較 生后補(bǔ)鈣、母親化妝、家中裝修、室內(nèi)有香薰等4個(gè)因素在哮喘組與健康對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；哮喘家族史、父母過敏史、小兒濕疹史、過敏史、蕁麻疹史、過敏性鼻炎史、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、妊高癥、母乳喂養(yǎng)、肥胖、獨(dú)生子女、接種卡介苗、反復(fù)呼吸道感染、養(yǎng)寵物、被動吸煙等16個(gè)因素在哮喘組與健康對照組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 相關(guān)因素賦值表

2.2 年幼兒哮喘相關(guān)因素多因素條件Logistic回歸分析 以發(fā)生哮喘為因變量，在哮喘組與健康對照組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的因素作為自變量，進(jìn)行多因素回歸分析。母乳喂養(yǎng)、按時(shí)接種卡介苗、獨(dú)生子女等因素的OR<1.0,為保護(hù)因素；哮喘家族史、父母過敏史、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、妊高癥、肥胖、反復(fù)呼吸道感染、小兒濕疹史、過敏史、蕁麻疹史、過敏性鼻炎史、養(yǎng)寵物、被動吸煙等因素的OR>1.0,為年幼兒哮喘的危險(xiǎn)因素，見表4。

3 討 論

3.1 遺傳因素 哮喘是一種有明顯家族聚集傾向的多基因遺傳性疾病,受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重作用,而遺傳因素會帶來更大影響，且不易改變，尤其對年幼兒影響更甚。哮喘起病越早，遺傳傾向越明顯。多研究報(bào)道均顯示，父母中任意一方患有哮喘，子女患哮喘風(fēng)險(xiǎn)升高，若父母雙方均有哮喘史比一方患有哮喘給子女帶來的風(fēng)險(xiǎn)更大，而家族中其他成員如祖父母、外祖父母、兄弟姐妹等若有哮喘病史亦會使幼兒患病風(fēng)險(xiǎn)增加。對于早期喘息的小嬰兒，一級親屬的過敏史相對于喘息性疾病病史而言,與哮喘的相關(guān)性更顯著，具有家族過敏性疾病史的嬰幼兒90%以上有反復(fù)喘息發(fā)作[6-8]。本研究提示哮喘家族史及父母過敏史是6歲以下年幼兒哮喘的危險(xiǎn)因素，與上述研究報(bào)道一致。因此在診斷與防控年幼兒哮喘時(shí)對有哮喘家族史或父母過敏史的患兒應(yīng)格外注意。目前許多國內(nèi)外專家學(xué)者已從遺傳學(xué)角度研究哮喘，迄今,全世界已發(fā)現(xiàn)200多個(gè)基因可能與哮喘的發(fā)生有關(guān),主要分布在5q31-32、6p21、16p11-12和20p13 等5個(gè)染色體區(qū)域,主要包括IL-4、IL-13基因、MHC基因(肌球蛋白輕鏈激酶)、TNF基因等[9-10]。遺傳學(xué)及藥敏學(xué)研究提供了小兒哮喘的早期診斷依據(jù)與預(yù)后的評估手段，可篩查哮喘易感個(gè)體，進(jìn)行早期干預(yù)；明確遺傳因素對藥物療效的影響，進(jìn)行個(gè)體化治療。

表3 2組年幼兒相關(guān)因素比較 [例(%)]

3.2 母親孕產(chǎn)情況 目前多有疾病胎源學(xué)說,即母親妊娠期間的健康狀況、生活環(huán)境、分娩情況等諸多因素與小兒日后慢性疾病有關(guān)，其中包括哮喘[15]?；純耗阁w全身廣泛血管痙攣，使胎盤血液灌流降低，輸送至胎兒的血流減少，影響胎兒的宮內(nèi)發(fā)育，對肺發(fā)育的影響更加嚴(yán)重，使氣道高反應(yīng)性(AHR)增強(qiáng)，成為日后哮喘發(fā)病的原因[16]。胎膜早破和妊高癥是導(dǎo)致早產(chǎn)兒出生的最主要原因[17]。早產(chǎn)兒一般存在肺泡結(jié)構(gòu)發(fā)育不成熟、呼吸肌發(fā)育不全，導(dǎo)致氣體交換功能不佳，從而使呼吸道疾病發(fā)生的幾率增加。早產(chǎn)兒在兒童期(7歲以內(nèi))因哮喘需要藥物治療和住院的比例明顯高于足月兒，且接受過機(jī)械通氣治療的早產(chǎn)兒哮喘發(fā)生率更高[18]。陰式分娩新生兒出生時(shí)即可接觸母體陰道菌群和周邊環(huán)境細(xì)菌，菌群穩(wěn)定，而經(jīng)剖宮產(chǎn)出生嬰兒腸道菌群定植不佳，對免疫系統(tǒng)的刺激和發(fā)育產(chǎn)生影響，導(dǎo)致患兒過敏及喘息性疾病發(fā)生率增高；本研究結(jié)果顯示,早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、妊高癥是6歲以下兒童哮喘的危險(xiǎn)因素,尤其對于嬰幼兒影響更大，與以上機(jī)制有關(guān)。如果新生兒有上述因素應(yīng)予定期隨訪觀察,必要時(shí)予適當(dāng)藥物進(jìn)行預(yù)防干預(yù),以減少6歲以下年幼兒哮喘的發(fā)生。

表4 6歲以下年幼兒哮喘相關(guān)因素多因素條件Logistic回歸分析

3.3 小兒生后情況 生后按時(shí)接種卡介苗(BCG)是日后哮喘發(fā)作的保護(hù)因素。BCG是結(jié)核分枝桿菌減毒活疫苗，是一種Th1型免疫反應(yīng)刺激劑，可以糾正哮喘中Th1/Th2的免疫失衡，具有治療哮喘及其他過敏性疾病的潛在能力[19]。亦有研究表明，哮喘患者肺組織、痰液、肺泡灌洗液和血清中白細(xì)胞介素17(IL-17)mRNA和蛋白水平均明顯增高，而卡介苗可抑制其分化，減輕IL-17所致的炎性反應(yīng)，從而改善哮喘癥狀[20]。本研究結(jié)果提示獨(dú)生子女同樣為保護(hù)因素，原因可能是獨(dú)生子女能更多的受到家長的關(guān)注，家人給予的監(jiān)測護(hù)理更全面，能減少反復(fù)感染的機(jī)會，降低哮喘發(fā)病率。母乳喂養(yǎng)的嬰兒可從母乳中獲得分泌型IgA等保護(hù)性免疫因子, 其可以保護(hù)呼吸道黏膜免受微生物的破壞，改善機(jī)體暴露于變應(yīng)原的狀態(tài)，還可以避免因過早接觸牛乳而引發(fā)機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)，從而減少喘息性疾病的發(fā)生機(jī)會。有研究表明，母乳喂養(yǎng)只能降低生命最初幾年(尤其是生后2年)哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]?？梢娔溉槲桂B(yǎng)對6歲以下年幼兒哮喘發(fā)病具有更大的保護(hù)意義。6歲前的喘息發(fā)作多為早期一過性喘息和早期持續(xù)性喘息，后者多與反復(fù)呼吸道感染有關(guān)，病毒感染誘發(fā)最多見，肺炎支原體、衣原體也可引起[22]。年幼兒由于免疫系統(tǒng)和肺發(fā)育不成熟，病毒感染后可使血液的嗜酸細(xì)胞數(shù)量明顯增加，影響免疫調(diào)節(jié)及肺部發(fā)育，對呼吸道造成慢性損害，出現(xiàn)反復(fù)喘息，這種影響在幼年時(shí)期尤為突出。

肥胖兒童的胸腔、腹部脂肪以及內(nèi)臟、氣道腔內(nèi)的脂肪增加了胸壁的負(fù)荷，導(dǎo)致肺和胸廓順應(yīng)性下降，肺的功能殘氣量、補(bǔ)呼吸量和肺總量均有一定程度地下降，出現(xiàn)限制性通氣功能障礙[23]。有研究通過分子機(jī)制揭示肥胖可能通過修改與細(xì)胞周期蛋白D1基因活性相關(guān)的過程引起哮喘[24]?？梢姺逝滞瑯訛?歲以下年幼兒哮喘的危險(xiǎn)因素，與本研究一致。

3.4 小兒特應(yīng)性體質(zhì) 越來越多的證據(jù)表明，患兒特應(yīng)性體質(zhì)是哮喘發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。而小年齡組患兒特應(yīng)性體質(zhì)的主要表現(xiàn)即為濕疹及蕁麻疹，濕疹和蕁麻疹患者具有較高的哮喘易感性，尤其在有哮喘家族史的患者中更為常見[11]。具有特應(yīng)性體質(zhì)的哮喘患兒疾病發(fā)展過程通常始于早期濕疹，后期出現(xiàn)反復(fù)喘息及過敏性鼻炎，所以年幼兒反復(fù)喘息者更應(yīng)注意既往濕疹的發(fā)病史，它對6歲以下哮喘患兒的診斷參考依據(jù)更大。6歲以前出現(xiàn)喘息伴過敏性鼻炎的患者可達(dá)近半數(shù)[12]，同樣有國外研究報(bào)道哮喘組患兒過敏性鼻炎的患病率是健康對照組的20倍[13]。從解剖學(xué)講整個(gè)氣道的黏膜是相連續(xù)的，同一個(gè)氣道，同一組疾病，鼻黏膜與支氣管黏膜相互影響，促進(jìn)疾病的發(fā)生進(jìn)展，若合并肺功能異常更會促進(jìn)反復(fù)喘息發(fā)作，過敏性鼻炎患者中約40%合并哮喘，而哮喘患者中半數(shù)或以上會合并過敏性鼻炎[14]。患兒過敏史主要分為食物過敏及環(huán)境過敏，食物過敏通常與嬰幼兒濕疹密切相關(guān)，多數(shù)濕疹患兒存在IgE介導(dǎo)的食物蛋白過敏反應(yīng)，而環(huán)境過敏多與蕁麻疹、過敏性鼻炎相關(guān)，互為因果，共同促進(jìn)哮喘發(fā)生。本研究也提示患兒的濕疹史、過敏史、蕁麻疹史、過敏性鼻炎史是6歲以下年幼兒哮喘發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，其中濕疹史、食物過敏史對小嬰兒反復(fù)喘息的疾病進(jìn)展影響較學(xué)齡兒童更大，因此在診治與防控哮喘時(shí)需要綜合考慮。

3.5 環(huán)境因素 生命早期暴露于香煙煙霧環(huán)境會損傷呼吸道黏膜上皮細(xì)胞，導(dǎo)致氣道炎性反應(yīng)及高反應(yīng)性，使支氣管黏膜分泌黏液增多，氣道阻力增加，肺的凈化功能和纖毛擺動減弱，而引起支氣管痙攣，導(dǎo)致小氣道狹窄及通氣功能障礙，使兒童易患反復(fù)呼吸道感染，從而促進(jìn)哮喘發(fā)生。與父親吸煙相比，母親吸煙或被動吸煙對兒童的影響更大，母親產(chǎn)前及產(chǎn)后吸煙或暴露于吸煙環(huán)境是導(dǎo)致兒童罹患哮喘的危險(xiǎn)因素[25]。且對年幼兒影響更大，可能與年幼兒和母親共處時(shí)間更長有關(guān)。被動吸煙對于兒童哮喘的發(fā)生來說是一項(xiàng)可以預(yù)防并避免的危險(xiǎn)因素。寵物皮毛、分泌物、排泄物中含可致敏的動物蛋白且附著有病原微生物，對兒童的呼吸道是一種刺激，容易誘發(fā)喘息，是一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，但也有研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)寵物或者幼兒期在農(nóng)場生活可以預(yù)防過敏[26]。

綜上所述，預(yù)防與控制6歲以下年幼兒哮喘發(fā)作，進(jìn)行有效早期的干預(yù)是很有必要的。對有遺傳因素和特應(yīng)性體質(zhì)的小兒更應(yīng)積極防治，盡量減少呼吸道感染次數(shù)、積極控制體質(zhì)量，母親孕期加強(qiáng)保健，減少孕期疾病，避免煙霧環(huán)境暴露，產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)等，以減少年幼兒哮喘發(fā)生率。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

王艷艷：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，撰寫論文；安淑華：提出研究思路，修訂審核論文；李芹、張麗君、田利遠(yuǎn)：文獻(xiàn)查詢與整理，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；張曼、董偉然：收集整理數(shù)據(jù)