梅育嘉 羅杰峰* 許紅玉

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧市 530007；2 廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧市 530001)

近年來，腦血管疾病的發(fā)生率及致殘率居高不下，而支架置入是其首選的治療方法之一[1-2]。支架內(nèi)再狹窄(ISR)是支架置入術(shù)后的一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生與相應(yīng)腦動(dòng)脈供血區(qū)域的腦卒中顯著相關(guān)[3]。研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)外支架置入術(shù)后隨訪期的ISR概率約為30%[4]，ISR的評估、預(yù)防及控制仍是一個(gè)難題。本研究通過分析腦血管支架置入術(shù)后ISR的危險(xiǎn)因素，以期指導(dǎo)評估ISR的風(fēng)險(xiǎn)并加以控制，降低再狹窄發(fā)生率?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月至2017年9月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)數(shù)字減影血管造影(digital substraction angiography，DSA)、CT血管造影(CT angiography，CTA)確診的腦動(dòng)脈狹窄患者86例為觀察對象，其中17例患者同時(shí)行雙側(cè)腦血管支架置入術(shù)治療，按2例單獨(dú)病例進(jìn)行計(jì)算，故實(shí)際統(tǒng)計(jì)為103例，其中男82例，女21例；年齡34～88(63.0±11.2)歲。出院后1～60個(gè)月再住院復(fù)查DSA、CTA，其中2次住院者49例，3次住院者5例，以ISR為終點(diǎn)事件，分為對照組69例和再狹窄組34例，發(fā)生再狹窄的中位時(shí)間為24個(gè)月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)支架置入術(shù)選擇、圍術(shù)期及術(shù)后抗血小板方案均符合《中國缺血性腦血管病血管內(nèi)介入診療指南(2015)》；(2)術(shù)后血管殘余狹窄<30%；(3)支架內(nèi)、兩端或支架體內(nèi)+兩端管腔內(nèi)徑狹窄≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后血管殘余狹窄≥30%；(2)支架嚴(yán)重變形、斷裂所致的狹窄。

1.3 資料采集 按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，搜集數(shù)據(jù)并記錄基本資料，如年齡、性別、并發(fā)癥、手術(shù)相關(guān)信息、支架類型以及血液生化指標(biāo)、全腦DSA、CTA等資料。血管狹窄率參照WASID計(jì)算法，多次住院患者的血液生化指標(biāo)取平均值。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析 兩組平均血小板體積(MPV)、嗜煙酒、基底動(dòng)脈比較，P<0.1，可能與再狹窄相關(guān)。兩組年齡、性別、并發(fā)癥、同型半胱氨酸水平(Hcy)、血小板(PLT)等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組單因素分析結(jié)果

續(xù)表1

項(xiàng) 目再狹窄組(n=34)對照組(n=69)t/χ2值P值 頸內(nèi)動(dòng)脈[n(%)]14(41.2)28(40.6)0.0060.954 頸總動(dòng)脈[n(%)]4(11.8)4(5.8)0.1050.287 開口與否[n(%)]27(79.4)52(75.4)0.0450.648 支架長度(mm)25.6±11.324.1±10.40.6290.531 支架內(nèi)徑(mm)6.2±2.55.9±2.40.6930.490 支架重疊[n(%)]4(11.8)12(17.4)0.0730.458 支架擴(kuò)張方式[n(%)] 球擴(kuò)支架6(17.6)12(17.4)0.0040.999 自膨支架25(73.5)51(73.9) 球擴(kuò)支架+自膨支架3(8.8)6(8.7)

2.2.2 COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型 經(jīng)計(jì)數(shù)資料雙變量相關(guān)性檢驗(yàn)提示，MPV與PLT相關(guān)系數(shù)=-0.393且P<0.001，PLT與Pct相關(guān)性P<0.001，MPV與Fbs相關(guān)性P=0.002，之間顯著相關(guān)。為減少共線性干擾，保留主要參數(shù)MPV，刪除共線性參數(shù)PLT、Pct、Fbs。采用向前LR法，0階迭代數(shù)據(jù)作為單因素分析數(shù)據(jù)，與再狹窄顯著相關(guān)的因素有MPV(P=0.022)、基底動(dòng)脈(P=0.008)、嗜煙酒(P=0.095)；向前LR法COX回歸分析，2次迭代后建模，保留顯著相關(guān)參數(shù)MPV、基底動(dòng)脈。見表2。

表2 影響椎動(dòng)脈起始段支架置入術(shù)后再狹窄的多因素分析

向后LR法COX回歸分析，19次迭代后建模，保留較顯著相關(guān)參數(shù)基底動(dòng)脈、MPV、性別、年齡。見表3。

表3 影響椎動(dòng)脈起始段支架置入術(shù)后再狹窄的多因素分析

按參數(shù)設(shè)置男性=1，女性=0；基底動(dòng)脈=1，非基底動(dòng)脈=0?；讋?dòng)脈部位支架相對風(fēng)險(xiǎn)HR大于1，是再狹窄危險(xiǎn)因素。見圖1。性別HR<1，女性再狹窄風(fēng)險(xiǎn)較男性大。MPV的HR<1，所以MPV值增大是保護(hù)性因素，也可以說MPV減小是再狹窄的危險(xiǎn)因素。年齡的HR>1，所以高齡是再狹窄的危險(xiǎn)因素。向前法模型χ2=11.491，P=0.003；向后法模型χ2=15.913，P=0.003。向前法模型較向后法模型擬合數(shù)據(jù)更好。

圖1 基底動(dòng)脈再狹窄發(fā)生情況

3 討 論

支架置入術(shù)后再狹窄是腦血管病血管內(nèi)治療的一個(gè)重大難題。ISR早期與血管彈性回縮、血管壁夾層動(dòng)脈瘤有關(guān)，亞急性期與血栓形成有關(guān)，晚期則與血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移有關(guān)。新生內(nèi)膜形成、平滑肌細(xì)胞增殖是ISR的主要病理機(jī)制。支架術(shù)后幾天至幾周內(nèi)，由于血管機(jī)械性擴(kuò)張，粥樣斑塊與正常血管交界處斷裂，內(nèi)皮下成分暴露，植入部位血小板黏附、聚集、血栓形成及血管炎性反應(yīng)，幾周后平滑肌細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞，肌纖維母細(xì)胞不斷增殖，合成并分泌細(xì)胞外基質(zhì)，沉積于血管壁上，最終導(dǎo)致了再狹窄的發(fā)生[5]。所以血小板在ISR發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。血小板從骨髓釋放至周圍循環(huán)后，MPV就不再改變，是與血小板數(shù)量及活性相關(guān)的穩(wěn)定指標(biāo)。一方面MPV的增大反映了血小板黏附、聚集與釋放并形成血栓能力的提高，是血小板活化增強(qiáng)和“動(dòng)脈內(nèi)血栓前狀態(tài)”的重要標(biāo)志[6]；另一方面，血小板是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿脫落下來的小塊胞質(zhì)，由于巨核細(xì)胞胞質(zhì)總量穩(wěn)定，所以血小板在體積和數(shù)量上存在負(fù)相關(guān)，即MPV增大的同時(shí)PLT減小。血栓形成時(shí)消耗了大量血小板，導(dǎo)致巨核細(xì)胞應(yīng)激性釋放相對胞質(zhì)更多的大體積血小板。早期雖然MPV增大、胞質(zhì)增多有助于活性增高和血栓形成，但是血小板活性只有7～14 d，ISR過程卻以月計(jì)算，后期隨著消耗持續(xù)，巨核細(xì)胞產(chǎn)生的血小板胞質(zhì)濃度相應(yīng)減少，血小板在活性及數(shù)量上都下降。本研究中MPV為多次隨診住院的平均值，MPV增大反映血小板長期耗竭功能減退的趨勢，對應(yīng)ISR的慢性過程存在著保護(hù)作用。

ISR的原因主要分為患者因素、病變血管因素、支架因素和操作因素。患者因素方面，高齡是ISR的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)年齡每增高10歲，所有血管及血管受損處發(fā)生ISR的相對危險(xiǎn)增加14%～19%[7]。由于支架置入后受到血管彈性回縮力的影響，術(shù)后較原內(nèi)徑會(huì)不同程度變窄，所以支架良好的回彈率是減少再狹窄的重要指標(biāo)。年齡增高是動(dòng)脈硬化、血管舒張彈性受損的重要因素，主要機(jī)制為年齡相關(guān)血管的中膜、內(nèi)膜自然增厚及粥樣斑塊形成所致的病理性增厚。另外高齡還是內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)控血管舒縮能力下降的重要因素。隨著年齡增長，內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管舒張因子NO減少，同時(shí)超陰氧離子增多加速了NO的滅活，另外與年齡相關(guān)的環(huán)氧合酶縮血管因子增多，也造成了血管彈性功能紊亂[8]。所以導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和血管舒張功能障礙的高齡，是ISR的危險(xiǎn)因素。

本研究中，性別作為ISR的影響因素，HR<1，提示男性較女性ISR風(fēng)險(xiǎn)低。類似的，Rosamond等[9]研究發(fā)現(xiàn)，首次卒中發(fā)病的女性患者5年復(fù)發(fā)率比男性高。雖然很多研究發(fā)現(xiàn)ISR與性別相關(guān)，但相對風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭議。有研究認(rèn)為由于男性較女性的血管病危險(xiǎn)因素更多，因而男性的ISR風(fēng)險(xiǎn)比女性更高[10]。所以只有在平衡了生活習(xí)慣、并發(fā)癥等危險(xiǎn)因素的干擾后，才能較為準(zhǔn)確地判斷性別對ISR的影響。還有研究發(fā)現(xiàn)，女性較男性更容易出現(xiàn)阿司匹林和氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，這可能與男性患者CYP2C19等位基因功能缺失，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P450酶系功能強(qiáng)于女性，肝細(xì)胞內(nèi)氯吡格雷轉(zhuǎn)化活性產(chǎn)物增加，導(dǎo)致氯吡格雷抵抗現(xiàn)象少于女性[11-13]。所以基因上的差別，可能是導(dǎo)致女性抗血小板藥物反應(yīng)低下而更容易發(fā)生ISR的原因。

病變血管因素也是ISR的重要原因。本研究發(fā)現(xiàn)基底動(dòng)脈部位的ISR發(fā)生率顯著增高。目前血管因素中比較公認(rèn)的是，小血管病變、開口處病變、血管轉(zhuǎn)角增大迂曲是ISR的危險(xiǎn)因素。基底動(dòng)脈ISR增高的機(jī)制考慮有：(1)管徑相對較小，與椎動(dòng)脈成角，加上基底動(dòng)脈延長、迂曲變異，造成了雙椎動(dòng)脈匯合處血液剪切力對血管內(nèi)膜的損傷；(2)基底動(dòng)脈位于顱內(nèi)段，相對顱外段動(dòng)脈的中外膜壁薄、支撐力弱，在支架擴(kuò)張過程中易引發(fā)血管內(nèi)膜損傷；(3)基底動(dòng)脈支架置入術(shù)的操作相對困難，其路徑相對較長，變異較多，容易造成支架系統(tǒng)釋放前在體內(nèi)停留時(shí)間過長，從而發(fā)生急性、亞急性血栓事件。因此，在基底動(dòng)脈引入支架前應(yīng)充分準(zhǔn)備，盡量減少支架系統(tǒng)在體內(nèi)停留時(shí)間，防止支架釋放前血栓形成[14]。本研究中1例基底動(dòng)脈手術(shù)患者出現(xiàn)支架內(nèi)急性血栓閉塞也是發(fā)生在術(shù)后復(fù)蘇當(dāng)天。

綜上所述，女性、高齡、支架部位(基底動(dòng)脈)是ISR的危險(xiǎn)因素。長期MPV增大所反映的慢性血小板耗竭是ISR的保護(hù)性因素。建議存在以上危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)遵循支架操作流程，做好充分準(zhǔn)備，加強(qiáng)抗血小板藥物的使用，減少操作時(shí)間。