張佳斐　張芝琳　朱艷芳　曹帥帥　張娟

摘要：人體正常的凝血過程離不開血小板在血管損傷部位的活化聚集，但是凝血過多和血小板黏附聚集會(huì)引起血管內(nèi)血栓的形成。血栓的形成會(huì)導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率的顯著提高。此外，血小板活化后，還會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的外滲和轉(zhuǎn)移。因此抗凝藥物的發(fā)展極其重要，抗血小板藥物是其中重要的組成部分。本文對(duì)嘧啶型抗血小板藥物的合成方法進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究抗血小板藥物提供參考。

關(guān)鍵詞：抗血小板藥物;嘧啶;合成方法

人體內(nèi)血栓的形成會(huì)導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率的顯著提高[1]，血小板在血栓的形成中起著決定性的作用。血小板與膠原蛋白、凝血酶、ADP等因素接觸時(shí)會(huì)被激活，然后引起一系列的反應(yīng)，包括血小板聚集、致密和促凝活性的提高。血栓分為動(dòng)脈血栓和靜脈血栓。動(dòng)脈血栓的形成最終導(dǎo)致急性心肌梗死和中風(fēng)等疾病。靜脈血栓形成是由靜脈系統(tǒng)內(nèi)的多種原因引起的，最終導(dǎo)致靜脈血栓栓塞。在歐洲，每年有50萬人死于靜脈血栓，這一數(shù)字超過了艾滋病、乳腺癌、前列腺癌和交通事故死亡人數(shù)的總和。20世紀(jì)以后，靜脈血栓形成的發(fā)生率在迅速提高，近年來的住院人數(shù)增加了10-30倍[2]。

此外，血小板在腫瘤轉(zhuǎn)移、計(jì)數(shù)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲中起著至關(guān)重要的作用[3]。血小板活化后，血小板內(nèi)容物被釋放到腹膜間隙，會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的外滲和轉(zhuǎn)移[4]。Wenzel課題組發(fā)現(xiàn)使用血小板聚集抑制劑西洛地唑后，小鼠體外血小板聚集性下降，血小板腫瘤復(fù)合體的形成減少[5]。因此，抗血小板藥物的合成研究至關(guān)重要。目前，廣泛使用抗血小板藥物有阿司匹林和噻吩吡啶類藥物。雖然兩種抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合使用療效較好，但仍有相當(dāng)一部分患者因氯吡格雷抗血小板作用引起的個(gè)體差異而發(fā)生不良事件[6]。

因嘧啶衍生的化合物具有抗炎、鎮(zhèn)痛、體內(nèi)抗腫瘤等特性[7]，為科學(xué)家們提供了一個(gè)重要的藥效結(jié)構(gòu)合成研究平臺(tái)。一些嘧啶衍生物[8.9]，具有良好的體外抗血小板活性和體內(nèi)抗血栓作用（圖l） 。

目前為止，許多制備毗啶衍生物的方法已被報(bào)道。在2016年，Borazjani課題組[10]采用硅膠鍵合的N一丙基哌嗪鈉丙酸酯作為非均相固體堿催化劑，合成了苯并吡喃[2，3-D]嘧啶。該方法具有催化劑可多次循環(huán)使用，且催化劑的催化活性損失不明顯的優(yōu)點(diǎn)。在2011年，杜洪光課題[11]組合成了硫代吡啶衍生物，經(jīng)抗血小板活性測(cè)試，其中一些化合物具有部分抗血小板凝聚作用。Giridhar課題組[12]于2012年，通過四步反應(yīng)合成了一系列的2一氨基嘧啶化合物，其中一個(gè)化合物藥效是阿司匹林的兩倍。Okuda課題組[13-16]合成了一系列三環(huán)和五環(huán)嘧啶衍生化合物，這些嘧啶衍生物可以被用作體外血小板聚集的抑制劑。

總結(jié)與展望

抗血小板治療的藥物開發(fā)是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，現(xiàn)有的抗血小板藥物合成方法通常步驟較多，因此很有必要探索新的合成方法，從而有效降低其生產(chǎn)成本。隨著我們對(duì)抗血小板藥物構(gòu)效關(guān)系的更加明確，相信在不久的將來，能夠開發(fā)出更加安全、有效的抗血栓形成的藥物。

[參考文獻(xiàn)]

[1 ]Ageno W， Gallus A S，Wittkowsky A. et al.[J]. Chest，2012，141（2）：44.

[2]Fan P，Gao Y， Zheng M， et al.[J]. Journal of ThoracicDisease， 2018，10（3）：2011-2025.

[3] Belloc C，Lu H. Soria C，et al.[J].International Journal ofCancer，1995， 60（3）：413-417.

[4] Boucharaba A，Serre C M，Sandra Gres， et al.[J].Journalof Clinical Investigation， 2005， 114（12）：1714-1725.

[5] Wenzel J，Zeisig R， Fichtner I.[J].Clinical&Experimen-tal Metastasis. 2010，27（1）：25-34.

[6] Angiolillo D J，Capodanno D，Goto S.[J].European HeartJournal. 2010，31（1）：17-28.

[7] Bruno O， Schenone S，Ranise A， et al.[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry， 2001，9（3）：629-636.

[8] Bruno O， Brullo C， Schenone S，et al.[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry， 2004，12（3）：553-561.

[9] Bruno O， Brullo C， Schenone S，et al.[J]. Bioorg MedChem，2006，14（1）：121-130.

[10]Niknam K， Borazjani N.[J]. Monatshefte fur Chemie -Chemical Monthly， 2016，147（6）：1129-1135.

[11]Liu G，Xu J，Park K C，et al.[J]. Tetrahedron， 2011.67（29）：5156-5161.

[12]Giridhar R. Tamboli R S，Ramajayam R， et al.[J]. Euro-pean Joumal of Medicinal Chemistry， 2012，50（33）：428-432.

[13] Kensuke Okuda， Takashi Nikaido， Takashi Hirota. [J].Cheminform， 2013， 44（31）：1619-1625.

[14] Kensuke Okuda， Jun-ichi Takano， Takashi Hirota. [J].Journal of Heterocyclic. Chemistry， 2014， 51（3）：661-668.

[15] Okuda K， Hirota T，Sasaki K.[J].Journal of HeterocyclicChemistry，2015，51（6）： 1607-1614.

[16] Okuda K， Zhang Y X. Hirota T，et al.[J]. Journal of Het-erocyclic Chemistry， 2015， 52（3）：888-895.