李永芳 李娟 吳慧慧 蔡偉 劉蕓野

免疫調(diào)節(jié)劑在慢加急性肝功能衰竭 (acute-on—chronic liver failure，ACLF)治療中占有重要的地位，胸腺肽(thymosin)作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑， 對(duì)細(xì)胞免疫功能低下合并感染的嚴(yán)重肝病患者，有助于其重建及修復(fù)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，阻斷感染與肝功能衰竭的惡性循環(huán)，以利于ACLF的順利恢復(fù)。本研究觀察HBV-ACLF在傳統(tǒng)內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上早期加用胸腺肽α1治療對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2012年1月至2018年10月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科住院的HBV-ACLF患者210例，其中男性184人，女性26人，平均年齡(47.8±13)歲，胸腺肽α1治療組124人，觀察組86人。入組時(shí)兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢[生化、凝血、血常規(guī)，C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)]具有可比性，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2012版《肝功能衰竭診療指南》[1]，排除合并其他肝炎病毒或HIV感染、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、合并肝臟腫瘤，或合并嚴(yán)重的心、腦、肺等臟器器質(zhì)性病變患者[3]。所有患者均予以常規(guī)抗病毒、保肝降酶、退黃、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、根據(jù)病情需要輸注白蛋白或新鮮血漿、人工肝支持及抗感染、微生態(tài)治療等。治療組在上述內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，加用胸腺肽α1 1.6mg皮下注射1次/d，療程1～2個(gè)月或者更長(zhǎng)，HBV-ACLF一經(jīng)確診即刻給予。

二、研究方法

(一)入組患者監(jiān)測(cè)及隨訪 收集患者臨床資料、基線及內(nèi)科綜合治療1、2、4、12周的生化學(xué)指標(biāo)(ALT、AST、TBil、Alb、BUN、SCr、GFR、)凝血(PT、INR)，血常規(guī)(WBC)、炎癥指標(biāo)(CRP、PCT)；計(jì)算終末期肝病模型(MELD)評(píng)分；同時(shí)觀察是否合并感染，是否發(fā)生難治性并發(fā)癥如肝性腦病、出血、感染、肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂等。MELD 評(píng)分公式：r=3.8 In[膽紅素(mg/dl)]+11.2 In INR+9.6 In[肌酐(mg/dl)] +6.4 病因(膽汁性或酒精性0，其他1)。R 值越高提示病情越嚴(yán)重，風(fēng)險(xiǎn)越大，生存率越低。

(二)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 血液生化指標(biāo)及血常規(guī)、CRP采用日本Hitachi全自動(dòng)生物化學(xué)儀檢測(cè)。PCT測(cè)定采取免疫化學(xué)發(fā)光法。B超、CT或MRI檢查由瑞金醫(yī)院影像診斷中心完成。

(三)療效判斷 治療終點(diǎn)是患者出院，根據(jù)患者在住院期間病情變化情況判斷療效。有效：臨床癥狀、體征消失或改善，肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)(TBil<100 μmol/L,PTA>40%或INR<1.6)；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)的患者，或在住院期間因疾病加重自動(dòng)出院、死亡或轉(zhuǎn)院行肝移植的患者。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者人口學(xué)及治療前基線特征

治療組124例，其中男性108例、女性16例，年齡25～77歲，平均年齡47.4歲；觀察組86例，其中男性76例、女性10例，年齡23～80歲，平均年齡47.8歲。兩組患者人口學(xué)及基線各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

二、治療組與觀察組在不同時(shí)間點(diǎn)臨床特征、轉(zhuǎn)歸及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

(一)治療后1、2、4、12周生化指標(biāo)(ALT、AST、TBil、Alb)、凝血(PT、INR)、血常規(guī)(WBC)、炎性指標(biāo)(CRP、PCT)及MELD評(píng)分，結(jié)果提示兩組在各時(shí)間點(diǎn)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

(二)治療組與觀察組在治療終點(diǎn)的有效率分別為51.6%(64/124)和44.2%(38/86)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.179)，見表1。

(三)治療組與觀察組并發(fā)癥的發(fā)生，以腹水(189例)、肝性腦病(70例)、肝腎綜合征(67例)、感染(137例)、上消化道出血(8例)、持續(xù)性低鈉血癥(45例)為主， 2個(gè)以下并發(fā)癥與2個(gè)以上并發(fā)癥的發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.078)，見表1。

(四)治療組相比觀察組28 d死亡率顯著下降且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.011)，90 d死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.246)，見表2 。

表1 治療組與觀察組有效率、并發(fā)癥發(fā)生率比較(%)

注：a與同期觀察組比較，P<0.05

表2 治療組與觀察組治療不同時(shí)間死亡率的比較 (%)

注：a與同期觀察組比較，P<0.05

三、合并感染的患者中治療組和觀察組臨床特征、轉(zhuǎn)歸及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

(一)210例患者中合并感染者有137例，感染發(fā)生率為65.2%，其中治療組84例(61.3%)，觀察組53例(38.7%)，比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療組男性73例，女性11例，觀察組男性47例，女性6例，人口學(xué)，治療前，治療后1、2、4、12周生化指標(biāo)(ALT、AST、TBil、Alb)、凝血(PT、INR)及MELD評(píng)分，結(jié)果提示兩組在各時(shí)間點(diǎn)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

(二)合并感染者炎癥指標(biāo)比較：治療組在治療后1周、2周PCT水平下降至0.88 (0.40,1.39) ng/mL、0.60(0.24,1.08) ng/mL,與同期觀察組PCT水平1.29(0.79,2.23) ) ng/mL、1.33(1.03,2.05) ng/mL，比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04，P=0.01)；治療組治療后1周、2周WBC下降明顯，分別為6.60(4.90,9.06)×109/L、5.83(4.27,8.72)×109/L與同期觀察組WBC水平比較8.09(6.00,10.60)×109/L 7.80(5.80,10.10)×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04，P=0.03)見表3。

表3 治療組與觀察組炎性指標(biāo)比較(s/M P25 ,P75)

注：a與同期觀察組比較，P<0.05

(三)合并感染者總有效率及不同時(shí)間點(diǎn)死亡率的比較：治療組和觀察組在治療終點(diǎn)的有效率分別為51.6%(30/84)和44.2%(11/42)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)；治療組28 d的死亡率較觀察組顯著降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)見表1、2。

討 論

慢加急性肝衰竭(ACLF)是多種因素引起的肝臟嚴(yán)重?fù)p害的一組臨床癥候群，我國(guó)ACLF發(fā)生的主要病因是乙肝病毒感染，其發(fā)病機(jī)制，有學(xué)者提出“三重打擊學(xué)說”，認(rèn)為在肝衰竭發(fā)病過程中主要包括免疫損傷、缺血缺氧性損傷以及內(nèi)毒素血癥三重打擊[2]。

免疫耗竭、免疫麻痹為HBV-ACLF中晚期患者的主要突出表現(xiàn)，此時(shí)免疫細(xì)胞數(shù)量減少，功能下降，造成包括腹腔、肺部等不同部位的感染，甚至出現(xiàn)敗血癥(膿毒血癥)。本研究結(jié)果提示，HBV-ACLF外周血CD4+、CD8+T細(xì)胞數(shù)明顯低于正常，反映出患者細(xì)胞免疫水平下降，易合并感染，這與國(guó)內(nèi)大部分的研究是一致的[3]。肝衰竭的免疫調(diào)節(jié)治療應(yīng)分階段進(jìn)行，即初期予以免疫抑制治療，中晚期予以免疫增強(qiáng)治療[4]。

胸腺肽α1(Thymosin alpha 1)是胸腺組織分泌的具有生理活性的一組多肽，作為一種重要的雙向免疫調(diào)節(jié)劑，能促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生各種淋巴因子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的復(fù)蘇．早期使用可抑制炎性介質(zhì)和內(nèi)毒素，改善內(nèi)環(huán)境，協(xié)同抗感染治療，提高肝衰竭患者感染控制率。對(duì)于細(xì)胞免疫功能低下合并感染的嚴(yán)重肝病患者，有助于其重建及修復(fù)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，阻斷感染與肝功能衰竭的惡性循環(huán)，以利于ACLF的順利恢復(fù)[5-7]。本次研究通過回顧性分析210例HBV-ACLF患者，特別是合并感染的患者中，我們發(fā)現(xiàn)使用胸腺肽α1治療總的有效率是升高的。

研究證實(shí)降鈣素原 (Proealeitonin，PCT)與感染和膿毒癥的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，目前認(rèn)為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)變化趨勢(shì)可以判斷疾病進(jìn)展情況， PCT持續(xù)升高提示感染加重及治療失敗，降低視為感染好轉(zhuǎn)，已經(jīng)被推薦用于細(xì)菌感染性膿毒癥的診斷、分層、治療監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估[8]。本研究提示，在感染患者中PCT水平在治療組早期(2周)明顯下降且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

而其他炎性指標(biāo)WBC,CRP對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸的研究，本次研究炎性指標(biāo)隨訪數(shù)據(jù)丟失較大，且肝衰竭發(fā)生的狀態(tài)及免疫狀態(tài)的不同，可能影響結(jié)果，還需要后續(xù)更大樣本進(jìn)行探索。其他免疫調(diào)節(jié)治療，如粒細(xì)胞集落刺激因子，粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、間充質(zhì)干細(xì)胞、人工肝支持系統(tǒng)，免疫相關(guān)靶向治療，已有相關(guān)報(bào)道證實(shí)提高肝衰竭患者的生存率。我們后續(xù)會(huì)進(jìn)行深入的研究和探討[9-10]。