朱耀宇

山東省菏澤市市立醫(yī)院西藥庫(kù)，山東菏澤 274000

血栓性血小板減少性紫癜 （TTP）是一種主要因?yàn)関WF蛋白裂解酶異常所致的彌散性血栓性微血管病變，根據(jù)病因，可分為獲得性TTP和遺傳性TTP，后者占比約為70%～80%，且根據(jù)病因有無(wú)，可分為繼發(fā)性TTP與特發(fā)性TTP[1-2]?；颊甙l(fā)病后，會(huì)出現(xiàn)微血管性貧血、血小板聚集消耗性減少等癥狀，而且由于微血栓形成，腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要組織器會(huì)遭到損害，若不及時(shí)采取有效治療措施，患者死亡率高達(dá)80%～90%。該次試驗(yàn)以2017年1月—2018年12月5例初診特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜為例，旨在探究血漿置換聯(lián)合利妥昔單抗治療該疾病的臨床療效，現(xiàn)將試驗(yàn)結(jié)果作如下報(bào)告。

1 資料及方法

1.1 一般資料

將在該院住院治療的初診特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜患者5例納入研究，采集患者基本資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體如下：男性2例，女性3例，年齡最小者28歲，最大者67歲，平均年齡為（47.52±3.09）歲；病程最短為2 d，最長(zhǎng)為 7 d，平均病程為（4.50±1.16）d。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3-4]中的重度ADAMTS13缺乏的特發(fā)性TTP診斷標(biāo)準(zhǔn)，在臨床上表現(xiàn)為微血管性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、腎臟損害、發(fā)熱等癥狀；經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影及及血管內(nèi)成像技術(shù)確診，接受介入治療；②該次試驗(yàn)計(jì)劃合乎醫(yī)學(xué)倫理道德規(guī)范，患者知悉試驗(yàn)內(nèi)容后，自愿參與，簽署知情同意書(shū)[5-6]。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①遺傳性TTP患者；②合并有溶血尿毒綜合征、Evans綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血等疾病的患者；③利妥昔單抗禁忌證患者。

1.3 治療方法

患者確診后，盡快接受血漿置換聯(lián)合利妥昔單抗治療，在血漿置換治療中，應(yīng)用CS-3000Plus血細(xì)胞分離機(jī)，置換液為新鮮的冰凍血漿，血漿置換量設(shè)置為2.0～4.0L/次，每日治療1次。治療期間，連接多功能心電監(jiān)護(hù)儀，監(jiān)測(cè)患者血壓、脈搏、呼吸頻率變化，關(guān)注患者皮膚、面色、意識(shí)變化，治療后，進(jìn)行血常規(guī)和生化檢查，記錄血小板（PLT）、血紅蛋白（HGB）、血清乳酸脫氫酶（LDH）、血清膽紅素（TBiL）、肌酐（Cr）水平變化。 當(dāng)患者神志清醒，血小板＞50×109/L，且血清乳酸脫氫酶、血清膽紅素、肌酐水平進(jìn)行性下降時(shí)，即可停止血漿置換治療。在血漿置換治療后，應(yīng)用利妥昔單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120019），每周4次，用藥量為375 mg/m2，同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用抗生素、胃黏膜保護(hù)劑、保肝抗驚厥藥物等，給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持或靜脈營(yíng)養(yǎng)支持。

1.4 判定標(biāo)準(zhǔn)

給患者編號(hào)，記錄初診時(shí)的血常規(guī)檢查、生化檢查、血圖片、尿常規(guī)檢查結(jié)果，記錄網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、尿蛋白、血清乳酸脫氫酶、血清膽紅素、肌酐數(shù)值，記錄隱血試驗(yàn)檢查結(jié)果。記錄患者經(jīng)治療后上述指標(biāo)的改善情況，綜合臨床癥改善情況，其中，完全緩解（CR）的標(biāo)準(zhǔn)為患者血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時(shí)間超過(guò)30 d，微血管性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀等臨床癥狀消除。若患者在接受血漿置換聯(lián)合利妥昔單抗治療后，仍未取得滿意療效，為難治；若患者在完全緩解30 d后，再次出現(xiàn)TTP臨床癥狀，為復(fù)發(fā)，記錄隨訪時(shí)間[7-8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對(duì)試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料表現(xiàn)為百分率（%）的形式，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料表現(xiàn)為（±s）的形式，行t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者初診時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

患者入院時(shí)，血紅蛋白水平均低于20×109/L，血清乳酸脫氫酶、血清膽紅素明顯升高，尿隱血陽(yáng)性，骨髓涂片檢查顯示活躍增生情況，巨核細(xì)胞增生活躍且伴成熟障礙，其中4例貧血，且網(wǎng)織紅細(xì)胞比例上高，2例肌酐輕度異常上升，1例出現(xiàn)蛋白尿。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者對(duì)比[n（%）]

表2 患者經(jīng)治療后的臨床指標(biāo)（±s）

表2 患者經(jīng)治療后的臨床指標(biāo)（±s）

編號(hào) P E/次 利妥昔單抗療程（d） P L T＞5 0×1 0 9/L P L T＞1 0 0×1 0 9/L 1 2 3 4 5 1 5.8±0.2 2.2±0.3 4.0±0.1 3.2±0.3 2.1±0.1 8.4±0.3 1.2±0.1 2.0±0.3 1.3±0.4 1.0±0.1 1 4.3±0.2 3.4±0.4 1 3.2±0.6 4.2±0.2 6.1±0.1 2 5.6±0.3 4.5±0.2 1 4.3±0.1 1 5.6±0.2 1 1.9±0.5

2.2 經(jīng)治療的臨床療效指標(biāo)

患者接受治療后，無(wú)出血、精神癥狀發(fā)生，血小板、血清乳酸脫氫酶水平在1個(gè)月內(nèi)恢復(fù)癥狀，隨訪半年及以上無(wú)復(fù)發(fā)。見(jiàn)表2。

3 討論

特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜無(wú)特殊病因，病程反復(fù)，大部分患者體內(nèi)均可檢測(cè)到抗血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）抗體，這一物質(zhì)會(huì)降低、抑制血管性血友病因子裂解蛋白酶的活性，而血管性血友病因子裂解蛋白酶作為一種由肝臟合成存在于血漿中的金屬蛋白酶，主要作用就是裂解循環(huán)中的血管性血友病因子（vWF）多聚體，這一情況將導(dǎo)致?lián)p傷的內(nèi)皮細(xì)胞中釋放出大量vWF，與血小板結(jié)合，形成微血栓，導(dǎo)致微血管病性溶血，引起血栓性血小板減少性紫癜[9-12]。

臨床上治療血小板減少性紫癜，通常會(huì)采用血漿置換聯(lián)合激素治療的方法。患者接受血漿置換治療后，血漿中的大分子量血管性血友病因子及抗血管性血友病因子裂解蛋白酶抗體可直接被清除，而且，還能夠有效補(bǔ)充血管性血友病因子裂解蛋白酶，促進(jìn)病情恢復(fù)。利妥昔單抗是一種CD20單克隆嵌合抗體，可與人類B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原特異性結(jié)合，基于這種物質(zhì)上含有人類IgGI的Fc片段，能夠直接高效地清除產(chǎn)生抗血管性血友病因子裂解蛋白酶抗體的CD20+B淋巴細(xì)胞，效果十分明顯。

根據(jù)已有相關(guān)報(bào)道，利妥昔單抗用以治療特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜的可信賴的，Ling等對(duì)應(yīng)用利妥昔單抗進(jìn)行治療的13例特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜患者進(jìn)行跟蹤隨訪，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)84個(gè)月，其中12例完全緩解，無(wú)1例復(fù)發(fā)，余下1例死亡，完全緩解率高達(dá)92%，且治療期間為出現(xiàn)與這一藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件；俄克拉荷馬州近些年有13例特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜患者接受利妥昔單抗治療，有7例患者病情危急，初治時(shí)應(yīng)用利妥昔單抗，1例緩解前死亡，其余5例在第二次、第三次復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)用該藥物，隨訪4～70個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，剩余12例均完全緩解[13-15]。上述報(bào)道結(jié)果，與此次試驗(yàn)結(jié)果一致，而且經(jīng)試驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)，越早使用利妥昔單抗，患者病情康復(fù)越快，血小板水平越快恢復(fù)正常，可減少血漿置換次數(shù)，縮短住院時(shí)間。

綜上所述，血漿置換聯(lián)合利妥昔單抗治療初診特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜，療效顯著，復(fù)發(fā)率低，值得在臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用。