李雯 練睿 沈美佳 薛云允 孫力超

膿毒癥（sepsis）是一種失調(diào)的宿主免疫反應(yīng)，是由病原體感染引起的復(fù)雜炎癥反應(yīng)綜合征[1]。自噬可以認(rèn)為是機(jī)體細(xì)胞自我保護(hù)的一種方式，其程序化地對(duì)細(xì)胞器及蛋白質(zhì)進(jìn)行降解，在酵母中，自噬被認(rèn)為是對(duì)饑餓的生理反應(yīng)，以維持營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，在此期間，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物被溶酶體非選擇性的分離，并作為基本的代謝基質(zhì)循環(huán)；同時(shí)，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和過剩細(xì)胞器將會(huì)被不同類型的選擇性自噬進(jìn)行降解。自噬活性的上調(diào)與炎癥反應(yīng)、免疫細(xì)胞的存活和功能有關(guān)，其活性升高能對(duì)改善器官功能障礙起到幫助作用，表現(xiàn)為自噬空泡的增加和自噬相關(guān)蛋白表達(dá)的增加。然而，盡管自噬通常被認(rèn)為是有益的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，過高或過低程度的自噬都對(duì)機(jī)體不利，如果自噬超過正常水平，它會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡?，F(xiàn)對(duì)自噬在膿毒癥方面的研究進(jìn)行綜述。

1 自噬的過程

自噬通過誘導(dǎo)、形成自噬體、轉(zhuǎn)運(yùn)融合和降解發(fā)生[2]，進(jìn)行分解代謝，如圖1所示。也就是說，在誘導(dǎo)自噬的信號(hào)發(fā)出并被接收后，細(xì)胞質(zhì)蛋白、細(xì)胞器或病原體的囊泡就會(huì)被分離出來，形成自噬體的雙膜囊泡，接著自噬體和溶酶體進(jìn)行融合，形成自噬溶酶體，隨后所包含的內(nèi)容物將連同內(nèi)膜一起被降解，自噬體外膜也脫落并循環(huán)，殘?jiān)粼诎麧{中或被排出體外[3-4]。通過雙膜噬菌體成熟成自噬體然后與溶酶體融合，非選擇性的隔離胞質(zhì)物質(zhì)的途徑稱為非特異性途徑，此外，需要受體蛋白來識(shí)別特定的物質(zhì)進(jìn)行降解的途徑稱為靶向自噬途徑，靶向自噬途徑在消除微生物、回收受損的線粒體方面尤為重要。

在正常的生理機(jī)制下，自噬根據(jù)機(jī)體的需求發(fā)生以維持正常細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。目前認(rèn)為，自噬的調(diào)控因子有雷帕霉素靶蛋白TOR激酶、真核起始因子2a（eIf2a）、腫瘤抑制蛋白p53、三磷酸肌醇受體（IP3R）、AMPK等；負(fù)責(zé)自噬誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路主要包括分別在Toll樣受體（TLR）4和TLR9激活下的5腺苷單磷酸酯活化蛋白激酶和P38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路[5]，另外，各種類型的ATG與自噬密切相關(guān)，其中Atg7對(duì)自噬體的形成有巨大貢獻(xiàn)，據(jù)有關(guān)報(bào)道顯示其對(duì)免疫穩(wěn)態(tài)有益，在CLP手術(shù)后8小時(shí)表達(dá)增強(qiáng)，24小時(shí)的時(shí)候明顯抑制，與自噬液泡數(shù)量隨時(shí)間推移變化的趨勢(shì)一樣[6-7]。Atg1的同源物ULK1和ULK2在TORC1的下游發(fā)揮作用，與Atg13、Atg101復(fù)合物結(jié)合局灶性粘附激酶家族相互作用成FIP200，是哺乳動(dòng)物自噬體形成的必要條件。在整個(gè)自噬的過程中，囊泡的形成較為復(fù)雜，需要由Vps34、Vps15、Atg14和Beclin1組成的Ⅲ類磷脂酰肌醇3-激酶復(fù)合物來完成噬菌體膜的初始成核和拼裝。隨后自噬體延伸，此過程中Atg7、Atg10、Atg5、Atg16 I經(jīng)過一系列結(jié)合重組形成Atg12-5-16 I復(fù)合物；LC3-PE 由LC3-I與脂質(zhì)磷脂酰乙醇胺在Atg3和Atg7的作用下結(jié)合形成，其在自噬體的延伸中扮演著重要的角色，當(dāng)細(xì)胞延伸到一定程度，包裹著即將被降解的物質(zhì)與溶酶體融合，隨后進(jìn)行降解，并釋放產(chǎn)物，在這個(gè)過程中，Atg22發(fā)揮自噬降解氨基酸的外排作用。降解過程中若清除破壞細(xì)胞中的正常成分則會(huì)引起細(xì)胞凋亡，影響機(jī)體的正常細(xì)胞穩(wěn)態(tài)環(huán)境，所以有效調(diào)控自噬與凋亡的平衡也至關(guān)重要。

圖1 自噬過程簡(jiǎn)圖

2 膿毒癥免疫細(xì)胞自噬

由某些細(xì)菌、細(xì)菌毒素（如脂多糖和促炎細(xì)胞因子）引起的膿毒癥在發(fā)生后開始自噬，并被整合到免疫系統(tǒng)的各種功能和過程中。它是機(jī)體的重要防御環(huán)節(jié)，在誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)先天免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，這些炎癥反應(yīng)是影響膿毒癥進(jìn)展的重要因素。有研究表明，自噬過程和獨(dú)立的自噬相關(guān)蛋白都參與清除病原體、抗原呈遞和維持免疫穩(wěn)態(tài)等[8-9]。

2.1 清除細(xì)胞內(nèi)的病原微生物

自噬能夠以選擇性自噬的形式降解清除細(xì)胞內(nèi)病原體，包括細(xì)菌、病毒和真菌等，這種形式被稱為異體吞噬，尤其是巨噬細(xì)胞自噬被認(rèn)為是宿主免疫防御的重要組成部分[10]。自噬缺失的小鼠對(duì)細(xì)菌感染更敏感，對(duì)侵犯的病原體和受損細(xì)胞器的革除會(huì)受到干擾。病原體通過PAMPs、毒素和Ⅲ型或Ⅳ型細(xì)菌分泌系統(tǒng)分泌的效應(yīng)蛋白等誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，在被感染的巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬可以促進(jìn)包括S. typhimurium和S.flexneri等在內(nèi)的病原菌的清除。自噬借助Galectin-8信號(hào)識(shí)別細(xì)菌，消除某些從吞噬體逃離的細(xì)菌，對(duì)于一些例如幽門螺旋桿菌等感染后無法避開吞噬體的細(xì)菌，則該包含細(xì)菌的吞噬體被自噬體隔離或者與自噬體融合形成雙膜或多膜室。除了通過典型的自噬將自噬體中的細(xì)菌隔離或通過LAP將自噬體中的細(xì)菌隔離外，自噬還可利用P62蛋白將泛素化的胞質(zhì)蛋白傳遞到自噬溶酶體，轉(zhuǎn)化為新的殺菌肽有效殺死M.tuberculosis。

膿毒癥繼發(fā)性感染與清除入侵病原體和釋放促炎細(xì)胞因子的能力有關(guān)，中性粒細(xì)胞屬于機(jī)體的第一級(jí)防御系統(tǒng)，對(duì)病原體的清除至關(guān)重要，然而中性粒細(xì)胞遷移紊亂或遷徙失當(dāng)至感染部位，被稱為中性粒細(xì)胞麻痹，常表現(xiàn)為細(xì)菌負(fù)荷失控和多器官功能障礙，是致命膿毒癥的一大威脅。自噬可以增強(qiáng)免疫缺陷患者中性粒細(xì)胞的殺菌活性，殺死入侵的細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌、釋放氧氣，有益于膿毒癥患者[11]，此外，自噬能夠調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的趨化和充盈，降低中性粒細(xì)胞充血，對(duì)膿毒癥多器官功能障礙患者有一定幫助作用，提高患者生存率[5]。

單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞亦可以清除入侵的病原體和受損組織，有研究表明，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能障礙是膿毒癥繼發(fā)性感染增加的主要原因， Lee S等人通過使用Beclin-1雜合敲除小鼠，探討自噬在膿毒癥中的作用，發(fā)現(xiàn)Becnl+/-小鼠比同窩出生的野生型小鼠Becnl+/+更易感染，經(jīng)過CO誘導(dǎo)自噬能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，降低血液和器官中的細(xì)菌濃度，提高膿毒癥小鼠存活時(shí)間[12]?？梢姡行粤＜?xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在膿毒癥自噬過程中清除細(xì)胞內(nèi)的病原微生物發(fā)揮著重要作用。

2.2 促進(jìn)抗原呈遞

抗原呈遞細(xì)胞APCs是免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，抗原經(jīng)其處理之后由主要組織相容性復(fù)合體MHC或相關(guān)蛋白將產(chǎn)生的片段呈遞給抗原特異性T淋巴細(xì)胞，MHC包括MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ類分子，MHC-Ⅰ涉及處理通路主要針對(duì)大多數(shù)細(xì)胞類型的細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核和線粒體中的內(nèi)源性抗原，而MHC-Ⅱ分子在適當(dāng)?shù)拇碳ず?，主要呈遞外源性抗原和膜性蛋白的抗原多肽。這一現(xiàn)象主要體現(xiàn)在蛋白的兩種細(xì)胞分解途徑：一種是蛋白酶體降解，尤其與MHC-I多肽的產(chǎn)生有關(guān)，另一種是核內(nèi)質(zhì)溶酶體系統(tǒng)的降解，主要負(fù)責(zé)MHC-II肽的加工。

自噬分為巨自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬和微自噬，在真核細(xì)胞中廣泛存在，在感染過程中自噬介導(dǎo)的抗原呈遞對(duì)CD4+T細(xì)胞的啟動(dòng)活化有重要作用。3-磷酸甘油醛脫氫酶被認(rèn)為是常見胞質(zhì)來源的MHC-Ⅱ類的分子配體，在自噬發(fā)生后仍能存在自噬體內(nèi)，且在MHC-Ⅰ類中尚未發(fā)現(xiàn)，表明自噬底物由MHC-Ⅱ類分子呈遞。對(duì)B細(xì)胞內(nèi)的MHC-Ⅱ分子洗脫液中的多肽分析，顯示約20%的天然MHC-Ⅱ配體來源于胞質(zhì)和核蛋白，包括細(xì)胞骨架蛋白、熱休克蛋白和組蛋白，且在自噬被誘導(dǎo)時(shí)，核內(nèi)抗原呈遞增加了50%，膜結(jié)合抗原呈遞不受影響[13]，提示我們內(nèi)源性蛋白也可以通過MHC-Ⅱ分子表達(dá)，自噬可以增強(qiáng)自身抗原的呈遞。樹突細(xì)胞在抗原呈遞和連接先天性免疫與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)方面有較強(qiáng)的能力，在感染或損傷刺激下，具有吞噬特性的未成熟樹突細(xì)胞DC轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌乖蔬f作用的成熟狀態(tài)，從而啟動(dòng)活化T細(xì)胞，在膿毒癥環(huán)境中，DCs在數(shù)量和功能上出現(xiàn)異常，擾亂了抗原呈遞，有關(guān)報(bào)道證實(shí)自噬能通過增加MHC-Ⅱ分子的表達(dá)增強(qiáng)DC抗原呈遞功能[14]，提示自噬可以作為治療膿毒癥的一種途徑。

2.3 維持淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)

T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵因素，越來越多的證據(jù)表明自噬對(duì)T細(xì)胞有保護(hù)作用，例如T細(xì)胞-特異性Atg7敲除膿毒癥小鼠的T細(xì)胞大量減少，死亡率升高[6]。在膿毒癥模型和臨床患者中，細(xì)胞凋亡導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭，膿毒癥死亡患者中CD4+和CD8+T細(xì)胞顯著減少，Takehiko Oami等人試驗(yàn)表明在膿毒癥小鼠模型中CD4+T細(xì)胞自噬過程不充分、阻斷自噬，細(xì)胞凋亡增加，死亡率升高[15]，而細(xì)胞凋亡和自噬有著共同的組成部分，相互調(diào)節(jié)和修飾各自的活性，并可由饑餓、氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子等共同刺激產(chǎn)生，例如共同的有調(diào)控蛋白Bcl-2家族和基因Beclin1等，提示自噬和凋亡的協(xié)同調(diào)控是維持淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。

就目前研究來看，自噬調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的三個(gè)過程有：（1）通過特異性自噬蛋白調(diào)控細(xì)胞凋亡；（2）自噬體膜上Caspase的活化；（3）自噬體的形成和溶酶體活性，細(xì)胞凋亡可以通過特異性凋亡蛋白直接調(diào)控自噬，也可以利用活化的Caspase對(duì)自噬進(jìn)行調(diào)控。自噬的抑制導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)凋亡刺激的敏感性增加，而自噬的增加通過抑制細(xì)胞凋亡提高細(xì)胞的存活率。有關(guān)報(bào)道稱自噬與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的存活和穩(wěn)定性有關(guān)，Treg-特異性基因敲除Atg7和Atg5之后，F(xiàn)oxp3細(xì)胞凋亡明顯，表達(dá)下調(diào)，其與自噬耗竭下TCR-mTOR復(fù)合體信號(hào)過度激活有關(guān)，而抑制mTOR也導(dǎo)致Treg顯著缺失，此外，Beclin-1和Atg14胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合的Treg自噬需要Notch1通路進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞存活[10]。B淋巴細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞類似，在發(fā)育過程中需要自噬，Atg5缺乏的pro-B細(xì)胞不能有效的發(fā)育成pre-B細(xì)胞，會(huì)隨著凋亡的增加而死亡。有研究表明[11]，HMGB1降低增加自噬，氧化后的HMGB1增加細(xì)胞凋亡。由此可見，自噬和凋亡之間的平衡可能影響膿毒癥進(jìn)展過程中的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。

3 自噬對(duì)膿毒癥器官的影響

膿毒癥是宿主對(duì)自身組織和器官感染損傷的反應(yīng)，常表現(xiàn)為多器官衰竭?，F(xiàn)有多項(xiàng)研究證實(shí)自噬對(duì)膿毒癥中的多個(gè)器官具有保護(hù)作用，涉及心、肝、腎等。

3.1 對(duì)肝的影響

膿毒癥或脂多糖誘導(dǎo)的自噬無論在體內(nèi)還是體外都可以保護(hù)肝細(xì)胞死亡。Carchman EH等人發(fā)現(xiàn)無論是C57BL/6小鼠結(jié)扎和CLP后的肝臟，還是LPS（100 ng/mL）處理后的原代小鼠肝細(xì)胞，血紅素氧合酶HO-1和自噬均上調(diào)，使用錫-原卟啉或下調(diào)HO-1阻止模型中的自噬，會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、凋亡和死亡的增加[16]。自噬缺陷增加TNF誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、ATP耗竭和白蛋白生成減少[17]。京尼平能夠增加自噬通量，有助于提高膿毒癥小鼠的存活率[18]。有研究顯示肝細(xì)胞分解產(chǎn)物一方面可以維持代謝需要另一方面又可以限制自噬程度，氨基酸較糖類和脂質(zhì)調(diào)控效果更明顯，當(dāng)氨基酸達(dá)到一定量就會(huì)激活mTOR信號(hào)從而減弱肝細(xì)胞的自噬[19]，當(dāng)超出一定范圍之后，抑制自噬能力過強(qiáng)，也會(huì)減小肝細(xì)胞對(duì)病理?yè)p傷的抵抗能力，加重病情[20]。此外，膿毒癥導(dǎo)致的肝損傷中HIPK2表達(dá)降低，Zhengyu Jiang等人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HIPK2過表達(dá)降低了膿毒癥誘導(dǎo)的肝損傷小鼠血清中的炎癥細(xì)胞因子濃度和相關(guān)氧化應(yīng)激的指標(biāo)，提高了存活率，改善了肝損傷，在這一過程中，自噬通量增加，表明HIPK2過表達(dá)可以通過恢復(fù)自噬來改善膿毒癥所致的肝損傷[21]。

3.2 對(duì)心的影響

心臟是脊椎動(dòng)物身體中最重要的器官之一，膿毒癥引起嚴(yán)重的心肌抑制，超聲心動(dòng)圖常顯示嚴(yán)重的雙心室功能障礙，嚴(yán)重影響人類生活。自噬損傷可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮功能障礙和凋亡細(xì)胞死亡，雷帕霉素誘導(dǎo)的自噬，可以修復(fù)CLP誘導(dǎo)的心臟功能障礙，恢復(fù)左心室射血分?jǐn)?shù)，保護(hù)心肌細(xì)胞免于凋亡和壞死，在膿毒癥中達(dá)到保護(hù)心臟的作用。膿毒癥時(shí)，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶2活性升高，產(chǎn)生大量NO，這是自噬的調(diào)控因子之一，過量的NO會(huì)抑制S-亞硝基化、JNK1和IKKβ活性，NO對(duì)JNK1的抑制降低了Bcl-2磷酸化，增加了Bcl-2-Beclin1的相互作用，干擾hVps34/Beclin 1復(fù)合體的形成等抑制自噬，影響受損的心肌功能恢復(fù)。能量消耗是膿毒癥患者心肌功能障礙的主要原因，mTOR是能量狀態(tài)的主傳感器，在能量消耗時(shí)促進(jìn)自噬，膿毒癥大鼠mTOR通路受阻，使用雷帕霉素后改善了mTOR通路促進(jìn)自噬，膿毒癥導(dǎo)致的癥狀有所緩解[22]。

3.3 對(duì)脾的影響

膿毒癥是對(duì)感染的系統(tǒng)性反應(yīng)，可導(dǎo)致脾損傷。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞和樹突細(xì)胞凋亡導(dǎo)致免疫抑制，從而導(dǎo)致無法根除原發(fā)性感染及獲得新的繼發(fā)性感染趨勢(shì)，在膿毒癥晚期，大量淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡現(xiàn)象，患者免疫功能下降，威脅到他們的生命健康。Zhang L等人證明了干擾素調(diào)節(jié)因子1（IRF-1）在膿毒癥模型小鼠中同時(shí)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞凋亡和自噬，IRF-1在脾細(xì)胞中是通過Toll樣受體4、髓樣分化初級(jí)應(yīng)答基因88被激活的，IRF-1敲除的小鼠可以通過減少脾細(xì)胞凋亡、增加自噬來防止膿毒癥害[23]。

3.4 對(duì)肺的影響

當(dāng)前的研究表明膿毒癥急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合癥是膿毒癥患者死亡的主要原因之一，根據(jù)報(bào)道，膿毒癥肺損傷患者的死亡率高于40%[24]。自噬可以降解老化和有缺陷的細(xì)胞器，但當(dāng)自噬通量被破壞時(shí)，有害的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器例如線粒體會(huì)累積，并將進(jìn)一步損傷肺組織。PICK1在許多組織中含量豐富，特別是在大腦和睪丸中，并在肺中適當(dāng)表達(dá)，通過抑制巨噬細(xì)胞極化，證實(shí)其在脂多糖誘導(dǎo)的急性肝損傷中具有抗炎作用，Yunchang Mo等人通過建立體內(nèi)和體外膿毒癥模型，探索了PICK1的功能及其與自噬的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PICK1的缺失會(huì)導(dǎo)致自噬通量的破壞，并加重膿毒癥引起的肺損傷[25]。LC3轉(zhuǎn)基因可能通過增加自噬體清除率來減輕膿毒癥中的肺損傷和炎癥。然而，由于自噬在血管平滑肌細(xì)胞中具有VSMCs雙面表型轉(zhuǎn)化，因此在減輕肺損傷時(shí)需要維持在適當(dāng)?shù)盟絒23]。

3.5 對(duì)腎的影響

腎是人體最重要的器官之一，膿毒癥引起腎損傷甚至腎功能衰竭，嚴(yán)重危害人們的生活水平和健康，有報(bào)道稱自噬能夠保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞，對(duì)腎臟損傷的恢復(fù)有益[26]。向鏡芬等人發(fā)現(xiàn)，在CLP腎臟損傷后，使用PI3K和Akt抑制劑后，自噬相關(guān)分子蛋白表達(dá)量增加，HK-2細(xì)胞凋亡增加，LC3等自噬相關(guān)蛋白減少，表明膿毒癥腎損傷中的自噬與PI3K/Akt通路有關(guān)[27]，可以作為治療的一種途徑。此外，Atg7的下調(diào)會(huì)增加膿毒癥引起的急性腎功能障礙，3-甲基腺嘌呤對(duì)自噬的抑制作用顯著提高腎小管的損傷。由此可見自噬在膿毒癥造成的腎功能障礙恢復(fù)中發(fā)揮著重要的作用。

4 結(jié)語(yǔ)

膿毒癥的發(fā)病人群涉及較廣，低至新生兒，高至老年人，與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，其發(fā)生發(fā)展嚴(yán)重威脅人類的生命健康，給人們的生活帶來了極大的困擾，面對(duì)這個(gè)發(fā)病率高、死亡率高的疾病，尋找其有效的治療方法勢(shì)在必行。自噬能夠適應(yīng)性的保護(hù)機(jī)體，降解有害、多余的細(xì)胞成分，清除有害的病原體，維持細(xì)胞環(huán)境穩(wěn)態(tài)，自噬無論在正常生理狀態(tài)還是病理情況下都是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。多年的研究表明，自噬可以作為一種新型的治療方法來治療癌癥、神經(jīng)退行性病變等疾病。自噬可以被認(rèn)為是對(duì)感染的先天免疫反應(yīng)，不僅對(duì)炎性小體激活有抑制作用，而且對(duì)不依賴于CASP1激活的炎癥介質(zhì)也有抑制作用，除了對(duì)促炎細(xì)胞因子的影響，還對(duì)TLR信號(hào)通路有影響，能夠改善微生物配體向促進(jìn)I型IFN合成的TLR7等細(xì)胞質(zhì)受體的傳遞，在宿主防御過程中自噬和炎癥相互交織，對(duì)多種疾病的發(fā)病機(jī)制和治療有重要影響[28]。膿毒癥急性期有強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，晚期免疫系統(tǒng)向抗炎、免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)換，炎癥減輕，開始組織修復(fù)，現(xiàn)代治療方法有LUCI、CRRT、HFNC等，但死亡率仍然高達(dá)20%～25%，以往的研究中，許多免疫調(diào)節(jié)方法雖已在膿毒癥臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，但仍沒得出安全有效的治療方法[29]，膿毒癥體內(nèi)外模型顯示，自噬在膿毒癥中被激活，不僅利于免疫細(xì)胞的存活，對(duì)維持宿主免疫系統(tǒng)在膿毒癥環(huán)境下的功能穩(wěn)態(tài)也有益處，且隨膿毒癥的發(fā)展，自噬動(dòng)力學(xué)也會(huì)相應(yīng)的發(fā)生變化，且涉及多個(gè)免疫細(xì)胞受體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，對(duì)膿毒癥造成的器官功能障礙有恢復(fù)和保護(hù)作用，可以作為一種治療膿毒癥的途徑，但值得注意的是在疾病的炎癥過程沒有得到適當(dāng)控制的時(shí)候，自噬可能會(huì)產(chǎn)生負(fù)面作用，對(duì)宿主有害。所以結(jié)合自噬的機(jī)制特點(diǎn)與凋亡發(fā)生條件等綜合因素，有效平衡和控制自噬的程度，從而達(dá)到治療膿毒癥、提高膿毒癥患者生存率的目的的研究是非常有必要的。此外，大多研究表明[30]，自噬在疾病晚期受到抑制，提示在膿毒癥的某個(gè)恰當(dāng)階段對(duì)自噬進(jìn)行調(diào)控可能也是一種治療膿毒癥的途徑。