趙夢(mèng)珠，余可誼，沈 敏，吳 迪，羅 藝，冷曉梅，張 昀，楊云嬌，張上珠，彭琳一，曾小峰

慢性無(wú)菌性骨髓炎(chronic non-bacterial osteomyelitis, CNO)，以往被稱(chēng)為慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis, CRMO)，是一種罕見(jiàn)的多基因多因素自身炎癥性骨病，屬于自身炎癥性疾病中一個(gè)新的分支[1]。發(fā)病率1/10 000，女性多于男性，平均發(fā)病年齡為10～12歲[1-3]，也有成人發(fā)病的報(bào)道[4]。常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的全身多處骨痛，不同部位骨骼受累率在不同文獻(xiàn)報(bào)道中存在差異，但多以下肢骨最常見(jiàn)；皮膚、腸道等在內(nèi)的多種器官及組織亦可受累，出現(xiàn)炎性腸病、暴發(fā)性痤瘡、銀屑病、壞疽性膿皮病等[5]，可伴全身癥狀如發(fā)熱、乏力等[1,5-6]。實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，可能與多種基因變異相關(guān)[1,7]。CNO屬于除外性診斷，與感染、腫瘤及其他自身炎癥性疾病鑒別非常重要而又十分困難?；颊哳A(yù)后一般較好，但病情嚴(yán)重者或重要部位骨骼受累者可出現(xiàn)致殘致畸[1,5-6]。國(guó)內(nèi)醫(yī)生對(duì)CNO認(rèn)識(shí)不足，常有誤診或延遲診斷，出現(xiàn)不良后果。本文通過(guò)分析本院確診的CNO患者的臨床表現(xiàn)和基因表型，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，使患者早日獲得適宜的診斷和治療。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

2015年4月至2018年4月，北京協(xié)和醫(yī)院(PUMCH)風(fēng)濕免疫科成人自身炎癥性疾病中心(PUMCH中心)共確診8例CNO患者。CNO的診斷需符合[1-3,5-7]：(1)全身反復(fù)多處骨痛或影像學(xué)提示全身多處骨破壞伴骨硬化改變；(2)病程>6周；(3)除外腫瘤、感染、免疫缺陷病、單基因自身炎癥性疾病等其他疾病。本研究未納入滑膜炎-痤瘡-膿皰病-骨肥厚-骨髓炎(synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis,SAPHO)綜合征。

1.2 方法

收集8例患者的臨床資料，包括性別、年齡、發(fā)病年齡、家族史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理檢查以及治療，并進(jìn)行隨訪。每位患者均評(píng)估健康狀況調(diào)查簡(jiǎn)表(short form-36,SF-36)，得分越高，健康狀況越好。加入醫(yī)生整體評(píng)價(jià)(physician’s global assessment, PGA)、患者自評(píng)。所有患者均進(jìn)行全基因外顯子二代測(cè)序(患者及家屬知情同意)。對(duì)國(guó)外報(bào)道的CNO病例系列進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[3,8-13]，比較PUMCH中心與國(guó)外CNO隊(duì)列[8]兩組患者臨床表型的差異。患者經(jīng)過(guò)治療后隨訪，臨床癥狀緩解80%以上且炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常者定義為完全緩解，臨床癥狀緩解20%～80%為部分緩解。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS軟件24.0，數(shù)據(jù)采用平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)或中位數(shù)(范圍)描述。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

PUMCH中心8例成人CNO患者男女比例1∶1，多為散發(fā)病例，僅1例有家族史(病例6的一個(gè)叔父有慢性下頜骨骨髓炎及重度痤瘡)。發(fā)病中位年齡為20歲，其中最小發(fā)病年齡9歲，最大發(fā)病年齡64歲，幼年起病者2例(25%)。從發(fā)病到確診的中位時(shí)間為33個(gè)月(3～242個(gè)月)。

2.2 臨床表現(xiàn)

8例CNO患者最常見(jiàn)的臨床癥狀為骨痛(8例，100%)和發(fā)熱(7例，87.5%)，均為中低熱。病程較長(zhǎng)者出現(xiàn)骨骼畸形(圖1E、I)。半數(shù)(4例，50%)患者并發(fā)關(guān)節(jié)炎，1例(12.5%)伴掌跖膿皰病。其他臨床表現(xiàn)包括乏力、體重下降、出汗、口腔潰瘍、結(jié)膜炎等。SF36評(píng)分平均為58.4±9.6，其中軀體健康評(píng)分(physical component summary,PCS)平均為56.5±6.6，精神健康評(píng)分(metal component summary,MCS)平均為52.2±11.9，PGA 6.8±2.0，患者自評(píng)得分5.4±1.6。所有患者受累病灶均>1處，7例(87.5%)雙側(cè)病灶。8例患者共26處骨骼受累，常見(jiàn)部位為下頜骨、肋骨、脊柱、骨盆、股骨，發(fā)生率均為11.5%；其次為鎖骨、橈骨和脛骨，發(fā)生率各為7.7%；鼻骨、顴骨、乳突、指骨受累相對(duì)較少，各占 3.8%。1例患者出現(xiàn)顱骨受累(表1)。

2.3 基因表型

8例患者均送檢全基因外顯子測(cè)序，3例患者發(fā)現(xiàn)PSTPIP1基因變異，其余CLCN7、COL1A1、ACAN基因變異各1例(表1)。以上6例基因變異均屬于罕見(jiàn)突變(MAF小于0.02)。

2.4 影像學(xué)和病理表現(xiàn)

8例患者均行病變部位CT，陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)者7例，其中骨破壞并發(fā)骨硬化者4例(圖1H)，單純骨破壞1例，骨硬化并發(fā)骨髓炎1例，單純骨髓炎2例。6例患者行病變部位MRI，陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)者6例，均呈現(xiàn)骨髓炎癥性改變(圖1A、C、D、F)。其中1例患者CT未見(jiàn)異常，而MRI發(fā)現(xiàn)骨髓炎改變。8例患者骨掃描結(jié)果均陽(yáng)性，病變部位表現(xiàn)為異常放射性濃聚(圖1B)。8例患者均行骨活檢，其中2例表現(xiàn)為骨壞死，2例骨纖維化改變，3例骨髓炎改變，2例骨髓炎并發(fā)纖維化改變。骨組織病原學(xué)檢查均陰性。

表1 PUMCH中心慢性無(wú)菌性骨髓炎患者臨床表現(xiàn)Table 1 Clinical features of patients with chronic non-bacterial osteomyelitis in PUMCH

續(xù)表1

臨床表現(xiàn)患者1患者2患者3患者4患者5患者6患者7患者8骨活檢病理脂質(zhì)細(xì)胞組織細(xì)胞浸潤(rùn),纖維組織增生大片無(wú)定形結(jié)構(gòu)退變壞死組織壞死組織,慢性骨髓炎可見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)間質(zhì)少許小淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn),局灶間質(zhì)黏液變性,未見(jiàn)肉芽腫病變慢性骨髓炎改變,纖維組織增生,大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)髓腔顯著纖維化伴淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn),符合慢性骨髓炎增生的膠原纖維組織,未見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)基因變異(均為雜合)-PSTPIP1(G258A)PSTPIP1(c.*121C>T)CLCN7(c.*228C>T)-COL1A1(P739A)PSTPIP1(c.*121C>T)ACAN(L2154S)MAF0.015>0.0009>0.016>0.00052>0.00090.0048SF-3662.173.254.642.446.160.061.866.9 PCS54.466.960.648.849.353.153.465.6 MCS65.970.431.448.549.641.251.259.1PGA1010557755治療 NSAIDs++-++-++ 糖皮質(zhì)激素-++----- DMARDs--++++++ 雙膦酸鹽+--+-++++ TNF-α拮抗劑--+-++--緩解情況PRPRCRCRCRCRPRPR

PUMCH:北京協(xié)和醫(yī)院；NBO：非細(xì)菌性骨髓炎；MAF：最小等位基因頻率；SF-36：健康狀況調(diào)查簡(jiǎn)表；PCS：身體健康評(píng)分；MCS：精神健康評(píng)分；PGA：醫(yī)生整體評(píng)價(jià)；NSAIDs：非甾類(lèi)抗炎藥；DMARDs：慢作用抗風(fēng)濕藥；TNF：腫瘤壞死因子；PR：部分緩解，指癥狀緩解20%至80%；CR：完全緩解，指癥狀緩解80%以上且炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常；ND：無(wú)數(shù)據(jù)

圖 1 慢性無(wú)菌性骨髓炎患者體征和影像學(xué)改變

Fig 1 Physical signs and images of patients with chronic non-bacterial osteomyelitis

患者1 MRI提示左側(cè)脛骨受累(A)；患者3骨掃描提示雙側(cè)股骨受累(B)；患者3 MRI提示胸椎(C)及頸椎(D)受累；患者6下頜骨畸形(E)，CT(F)和X線(xiàn)(G)顯示雙側(cè)下頜骨受累；患者7脊柱側(cè)彎畸形(I)，CT提示骶骨和髂骨受累(H)

2.5 治療及預(yù)后

在初始治療中，2例患者單用非甾類(lèi)抗炎藥(non-steroids anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，4例患者接受慢作用抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic Drugs，DMARDs)、雙膦酸鹽、生物制劑腫瘤壞死因子ɑ(tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ)拮抗劑及NSAIDs聯(lián)合治療。2例患者接受糖皮質(zhì)激素治療。在接受治療后進(jìn)行0.5～2年隨訪，其中2例單用NSAIDs者，病情部分緩解；4例接受聯(lián)合治療者，均獲得完全緩解；2例接受糖皮質(zhì)激素治療者，1例部分緩解，1例無(wú)效。SF36評(píng)分為54.8±1.8，其中PCS為50.3±3.5，MCS平均為54.2±6.1，上述評(píng)分在治療前后升高與降低并不一致，可能與樣本量過(guò)少、部分患者失訪等相關(guān)。治療后PGA中位數(shù)為3(2～3)，患者自評(píng)得分中位數(shù)為4(3～6)，均較治療前好轉(zhuǎn)。

2.6 與國(guó)外比較

本組患者與Wipff 等報(bào)道[8]兒童CNO患者相比(表2)，PUMCH中心發(fā)病人群不具備性別差異，從發(fā)病至確診的時(shí)間更長(zhǎng)(33個(gè)月vs.17.3個(gè)月)，伴關(guān)節(jié)炎更多見(jiàn)(50%vs. 11%)，但無(wú)伴炎性腸病患者。兒童CNO受累骨骼病灶大于10%的3個(gè)常見(jiàn)部位分別是骨盆(16%)、跟骨(14%)和鎖骨(10%)，而本組成人患者受累股骨病灶最常見(jiàn)的部位是骨盆、下頜骨、肋骨、脊柱和股骨(均為11.5%)。兒童CNO患者下肢骨受累比例高達(dá)47%，而本組患者僅占15.3%。跟骨在兒童CNO中受累比例約占14%，而本組患者中未見(jiàn)受累者。本組患者有鼻骨、顴骨、乳突及顱骨受累，而在Wipff等[8]報(bào)道中并未提及。

3 討論

CNO通常好發(fā)于青少年，但亦有成人發(fā)病報(bào)道[4,14-15]。PUMCH中心確診的8例患者中75%為成年起病，這與PUMCH中心主要接診成人患者有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)CNO從發(fā)病至確診的中位數(shù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)近3年，最長(zhǎng)者達(dá)到20年，部分患者因延遲診斷、未獲得適宜的治療，出現(xiàn)骨骼變形、骨溶解等不良后果。分析延遲診斷的主要原因?yàn)榕R床醫(yī)生對(duì)于該病認(rèn)識(shí)不足，容易與感染、腫瘤等病因所致骨病相混淆。

MRI和骨掃描是診斷CNO的最有價(jià)值的影像學(xué)手段。X線(xiàn)和CT有一定價(jià)值，但在敏感性、準(zhǔn)確性及發(fā)現(xiàn)病變范圍等方面不如MRI和骨掃描。由于本研究是回顧性總結(jié)患者的臨床資料，少部分患者由于各種原因僅進(jìn)行了X線(xiàn)和CT檢查，而未完善MRI和骨掃描，此為不足之處。但所有患者都經(jīng)過(guò)骨活檢最終確診為慢性骨髓炎。骨活檢早期表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，后期可出現(xiàn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞等多種炎細(xì)胞浸潤(rùn)，晚期則出現(xiàn)溶骨性改變、骨硬化和骨纖維化。當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因反復(fù)多部位骨痛時(shí)，建議應(yīng)積極完善MRI及骨掃描檢查，病灶部位應(yīng)行骨活檢。

表2 PUMCH中心慢性無(wú)菌性骨髓炎患者臨床表現(xiàn)與國(guó)外兒童慢性無(wú)菌性骨髓炎患者對(duì)比
Table 2 Comparison of clinical manifestations of chronic non-bacterial osteomyelitis between PUMCH and a foreign children reference center

臨床特點(diǎn)PUMCH (n=8)國(guó)外文獻(xiàn)[8] (n=178)性別比(男∶女)1∶155∶123起病年齡(歲)20* 9.8±3確診年齡(歲)27* 10.9±2.9延遲診斷時(shí)間(月)33* 17.3*CNO家族史[n (%)]1(12.5) 3(2)骨骼病灶數(shù)[n(%)]總病灶數(shù)n=26總病灶數(shù)n=456 顱骨1(3.8)ND 鼻骨1(3.8)ND 顴骨1(3.8)ND 下頜骨3(11.5)9(2) 乳突1(3.8)ND 鎖骨2(7.7)46(10) 肋骨3(11.5)9(2) 肱骨0 5(1) 橈骨2(7.7)18(4) 指(趾)骨1(3.8)32(7) 脊柱3(11.5)36(8) 骨盆3(11.5)73(16) 股骨3(11.5)32(7) 脛骨2(7.7)27(6) 跟骨064(14)伴隨癥狀[n(%)] 掌跖膿皰疹1(12.5)14(8) 關(guān)節(jié)炎4(50)20(11) 炎性腸病06(3)藥物[n(%)] 使用 緩解 使用緩解 NSAIDs7(87.5)6(85.7)173(97)126(73) 糖皮質(zhì)激素2(25)1(50)14(8)ND DMARDs5(62.5)5(100)35(20)10(10/25, 40) 雙膦酸鹽5(62.5)4(80)17(10)6(6/8, 75) TNF-α拮抗劑4(50)4(100)13(7)8(8/9, 89)

*中位數(shù)；ND：無(wú)數(shù)據(jù)

CNO屬于除外性診斷，需要重點(diǎn)與腫瘤和感染鑒別。CNO易與朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis，LCH)混淆。LCH以骨骼、皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)。LCH的骨骼受累與CNO不同的是，常以中軸骨、顱骨受累多見(jiàn)，單灶病變常見(jiàn)，以溶骨性骨破壞為主，病理可見(jiàn)異常朗格漢斯組織細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫組化CD1a和/或CD207陽(yáng)性[16]。此外，LCH的皮膚受累表現(xiàn)為丘疹鱗狀肉芽腫性病變、口腔及生殖器黏膜病變，而非CNO的掌跖膿皰病、銀屑病樣等表現(xiàn)。LCH還可以出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，如共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和行為異常等，可出現(xiàn)垂體激素分泌紊亂，MRI表現(xiàn)為腦干、基底節(jié)和小腦特征性信號(hào)改變，由此也可以與CNO鑒別[16-18]。感染性骨髓炎在MRI及骨掃描亦可呈現(xiàn)骨髓水腫、骨髓炎改變，部分可能不具備感染典型的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查亦無(wú)特異性結(jié)果，此時(shí)重復(fù)骨活檢及骨組織病原學(xué)檢查可能有助于鑒別CNO與感染性骨髓炎[19]。本組所有患者均在完善骨活檢病理和病原學(xué)檢查，排除了腫瘤和感染后最終確診CNO。

CNO與SAPHO綜合征關(guān)系未明。SAPHO綜合征臨床表現(xiàn)與CNO類(lèi)似，但骨骼受累以前胸壁(尤其是胸鎖關(guān)節(jié)，約占65%～90%)、脊柱(尤其是胸椎、骶髂關(guān)節(jié)等，約占33%)為主，皮膚受累非常常見(jiàn)，包括掌跖膿皰疹、重度痤瘡、銀屑病等，僅有骨骼受累而無(wú)皮損者非常罕見(jiàn)[4]。SAPHO綜合征的診斷推薦符合以下4項(xiàng)中的一項(xiàng)即可：關(guān)節(jié)炎伴重度痤瘡；關(guān)節(jié)炎伴掌跖膿皰疹；肢體、脊柱或胸鎖關(guān)節(jié)骨肥厚；以及CNO[20-21]。按照上述推薦標(biāo)準(zhǔn)，單純CNO無(wú)論是否伴皮損都可以診斷SAPHO綜合征，但是多數(shù)學(xué)者仍認(rèn)為皮膚表現(xiàn)是SAPHO綜合征非常重要的特征，如果將不伴皮損的單純CNO診斷為SAPHO綜合征，反而令診斷更加復(fù)雜化和容易混淆，成人起病的CNO應(yīng)當(dāng)在診斷上與SAPHO綜合征區(qū)別開(kāi)[4]。因此，筆者認(rèn)為成人起病的CNO并伴特征性皮損的這一組特殊類(lèi)型屬于SAPHO綜合征。而本組患者中成人起病者均沒(méi)有皮膚損害，僅有一例伴掌跖膿皰疹的患者是幼年起病，因此考慮本組患者均診斷為CNO為宜。

目前尚未發(fā)現(xiàn)散發(fā)CNO任何明確相關(guān)的致病基因突變。本研究發(fā)現(xiàn)了罕見(jiàn)PSTPIP1、CLCN7、ACAN、COL1A1基因變異。PSTPIP1基因位于15號(hào)染色體，其編碼蛋白磷酸化障礙可引起炎性小體活化增強(qiáng)，IL-1和IL-18等釋放增加[22]。目前已證實(shí)，PSTPIP1是一種常染色體顯性遺傳性單基因自身炎癥性骨病——化膿性無(wú)菌性關(guān)節(jié)炎-壞疽性膿皮病-痤瘡(pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne, PAPA)綜合征的致病基因[23]。但本研究中3例患者均不能診斷PAPA綜合征。近年來(lái)，有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)PSTPIP2變異可能與CNO發(fā)病相關(guān)[7,24]。因此推測(cè)PSTPIP1變異在本組3例患者的發(fā)病中可能有一定意義。CLCN7編碼破骨細(xì)胞膜上的氯通道，CLCN7基因突變可引起破骨細(xì)胞功能缺陷，骨骼無(wú)機(jī)基質(zhì)溶解障礙，與常染色體顯性或隱性遺傳性骨硬化病及Ⅱ型常染色體顯性骨質(zhì)疏松癥都密切相關(guān)[25-26]。COL1A1基因突變與成骨不全相關(guān)[27]，ACAN基因突變則與骨骺發(fā)育不良及身材矮小關(guān)系密切[28]。但上述基因變異與CNO的關(guān)系尚不明確。