丁艷霞，李超然，劉金晶，史 婧，李 璐，趙 巖，曾小峰，張奉春，許尚棟，鄭文潔

白塞病(Beh?et’s Disease, BD)是一種病因未明的慢性復發(fā)性血管炎性疾病，以口腔、生殖器潰瘍、眼炎和皮膚病變?yōu)橹饕卣?，可累及全身任何大小和類型的血管。BD心臟受累臨床表現(xiàn)多種多樣，可以表現(xiàn)為心包炎、瓣膜病變、心臟內血栓、心包炎、心肌損害、傳導系統(tǒng)受累以及冠狀動脈病變，約占BD總數(shù)的1.0%～7.0%，病死率較高[1-3]。其中瓣膜病變起病隱匿，臨床診斷困難，且可以在BD典型癥狀前出現(xiàn)，常導致漏診或誤診，臨床上不乏看到心臟病變多次換瓣膜手術后發(fā)生瓣周漏、瓣膜脫落等嚴重并發(fā)癥，之后才確診BD的病例。瓣膜病變主要累及主動脈瓣，常并發(fā)升主動脈擴張或升主動脈瘤，少數(shù)可見二尖瓣和三尖瓣病變，臨床表現(xiàn)以心功能不全為主，部分并發(fā)心律失常，當內科治療不能有效控制癥狀時，常需外科手術干預。圍手術期激素和免疫抑制劑的應用可以減少術后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，但部分患者反應欠佳。本文回顧性分析8例應用生物制劑治療以心臟瓣膜病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的BD患者的臨床資料，以期為BD瓣膜病變患者的治療提供經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性分析2016年6月至2018年8月北京協(xié)和醫(yī)院收治的8例以心臟瓣膜為主要表現(xiàn)且應用生物制劑治療的BD患者臨床資料。BD診斷(分類) 標準采用1990 年國際研究小組(International Study Group, ISG)標準[4]，或2014年BD國際標準(International Criteria for BD, ICBD)[5]。如不滿足以上診斷標準，結合心臟表現(xiàn)及手術病理，經(jīng)專家會診、并排除其他引起心臟瓣膜病變如風濕性心臟病、先天性心臟病、感染性心內膜炎、梅毒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、大動脈炎等疾病，可臨床診斷為BD。

1.2 方法

記錄患者的年齡、性別、病程、臨床癥狀、瓣膜病變出現(xiàn)的時間、實驗室檢查、影像學資料、藥物治療、療效、手術及病理、隨訪情況。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 患者一般特征

8例患者中6例符合2014年ICBD標準，2例經(jīng)專家會診、手術病理并排除其他疾病后臨床診斷為BD。8例均為男性，平均年齡(39.9±7.7)歲，平均病程(11.8±6.0)年。其中7例在出現(xiàn)瓣膜病變后才被確診BD，1例于確診BD后2年出現(xiàn)瓣膜病變，僅2例行第一次手術前被確診BD。從出現(xiàn)首個BD臨床癥狀(8例均為口腔潰瘍)到發(fā)現(xiàn)瓣膜病變的時間為2～20年，平均(9.3±6.0)年。

2.2 臨床表現(xiàn)

8例患者中，5例因出現(xiàn)活動后胸悶、氣短、夜間陣發(fā)性呼吸困難等心功能不全的表現(xiàn)就診，2例為體檢發(fā)現(xiàn)主動脈瓣膜病變，1例因咳嗽就診發(fā)現(xiàn)主動脈瓣膜病變。

BD系統(tǒng)表現(xiàn)：8例均有口腔潰瘍，外陰潰瘍4例，毛囊炎6例，結節(jié)紅斑2例，關節(jié)炎3例，血管病變2例(主要表現(xiàn)為主動脈弓部穿透性潰瘍及吻合口動脈瘤)。

2.3 實驗室檢查

8例患者中5例第一次手術前有血沉(erythro-cyte sedimentation rate, ESR)及C反應蛋白(C-reaction protein, CRP)檢測記錄，ESR和CRP水平均升高，分別為(41.8±24.8)mm/h、(24.9±15.3)mg/L。病程中8例均檢測抗核抗體(antinuclear antibody, ANA)及抗可提取核抗原(extractable nuclear antigen, ENA)譜，僅1例ANA 1∶320顆粒型，但ENA譜陰性；4例檢測抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)，均為陰性；3例檢測抗內皮細胞抗體(anti-endothelial cell antibody, AECA)，其中1例1∶10陽性；1例檢測抗磷脂抗體，結果陰性。

2.4 超聲心動圖

8例患者術前均行超聲心動圖檢查，主要表現(xiàn)為主動脈瓣膜病變。其中，主動脈瓣關閉不全8例，升主動脈擴張2例，二、三尖瓣關閉不全3例，主動脈竇瘤或主動脈竇部擴張2例，瓣周膿腫或贅生物3例。

2.5 手術治療及病理

8例患者行手術治療共18例次，其中2例行1次手術，2例行2次手術，4例行3次手術(表1)。其中單純主動脈瓣置換術9例次，Bentall手術5例次[1例同時冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting, CABG)1例次]，Carbrol手術1例次，主動脈瓣聯(lián)合二尖瓣置換術1例次，主動脈瘤腔內隔絕術1例次，瓣周漏封堵術1例次。4例患者有術后病理資料，術后病理表現(xiàn)為主動脈瓣膜組織慢性炎癥及纖維素樣壞死，局部淋巴細胞浸潤。

2.6 圍手術期用藥

8例患者共行18例次手術，其中10例次手術前記錄到患者ESR和(或)CRP水平升高，3例次術前未應用激素或免疫抑制劑，7例次圍手術期應用激素、免疫抑制劑和生物制劑治療，用藥后ESR和CRP顯著下降，ESR從30(18～79)mm/h降至7(2～11)mm/h (P<0.05)，CRP從26.50(2.75～82.50)mg/L降至1.56(0.13～22.53)mg/L(P<0.05)。

表1 8例以心臟瓣膜病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的白塞病患者圍手術第1次手術期用藥及并發(fā)癥Table 1 Perioperative medication and complications in eight BD patients with cardiac valve involvement

ADA:阿達木單抗；AR:主動脈瓣反流；AVR:主動脈瓣置換術；AZA:硫唑嘌呤片；CABG:冠狀動脈旁路移植術；CTX:環(huán)磷酰胺；HCQ:羥氯喹；IFX:英夫利西單抗；LEF:來氟米特；MTX:甲氨蝶呤；MR:二尖瓣反流；P:潑尼松；PVL:瓣周漏；TCZ:托珠單抗；THD:沙利度胺；#該患者第3次瓣周漏后應用激素、CTX及IFX治療，隨訪9個月瓣周漏較前好轉，暫不需手術治療

8例患者中2例應用激素聯(lián)合免疫抑制劑后炎癥指標控制欠佳，遂加用生物制劑;6例因病情需要近期行手術治療，為快速控制炎癥并減少術前激素用量，加用生物制劑。其中，2例應用英夫利昔單抗(infliximab，IFX)，4例應用托珠單抗(tocilizumab，TCZ)，1例應用TCZ效果欠佳后改用IFX，1例先后應用阿達木單抗(adalimumab，ADA)和TCZ。應用生物制劑后，8例患者激素用量顯著下降，從用藥前(41.3±15.3)mg 降至手術前(14.7±3.9)mg(P<0.05)。

2.7 結局

8例患者先后出現(xiàn)瓣周漏10例次，均為單純主動脈瓣置換術后，且術前未用激素/免疫抑制劑治療者8例次。具體如下：

第1次手術后6例出現(xiàn)瓣周漏，均為單純主動脈瓣置換術，且術前均未用激素/免疫抑制劑。其余2例圍手術期經(jīng)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)及TCZ治療，Bentall手術后隨訪11個月和8個月均未出現(xiàn)并發(fā)癥。

6例患者行第2次手術，其中2例圍手術期經(jīng)激素、CTX及TCZ/ADA治療，Carbrol術或Bentall術后隨訪24個月和13個月未見瓣周漏；1例僅激素聯(lián)合沙利度胺治療，Betall術后出現(xiàn)主動脈吻合口動脈瘤；3例術后2～4個月出現(xiàn)瓣周漏，均為單純主動脈瓣置換，其中1例術前未用激素及免疫抑制劑，1例圍手術期應用激素及TCZ(術前術后各1次后停用)，另1例圍手術期應用激素聯(lián)合CTX，但TCZ治療不規(guī)律，ESR/CRP反復升高。

4例患者行第3次手術，術后1例出現(xiàn)瓣周漏，為單純主動脈瓣置換術，且術前仍未用激素/免疫抑制劑，后經(jīng)激素聯(lián)合CTX及IFX治療，隨訪9個月ESR和CRP維持正常，復查心臟彩超瓣周漏較前好轉，病情穩(wěn)定暫不需手術治療。另外3例，1例行主動脈瘤腔內隔絕術，術后應用激素聯(lián)合CTX及TCZ，隨訪10個月未見瓣周漏或動脈瘤，1例圍手術期應用激素聯(lián)合CTX及IFX，Bentall手術后隨訪13個月未出現(xiàn)并發(fā)癥，1例在術后應用激素聯(lián)合CTX及TCZ積極治療后行瓣周漏封堵術，隨訪6個月未出現(xiàn)并發(fā)癥。

3 討論

BD瓣膜病變罕見而嚴重，臨床可表現(xiàn)為活動后胸悶氣短、咳嗽或咳血，部分患者無癥狀。炎癥反應是BD瓣膜病變的病理基礎：升主動脈炎引起主動脈瘤樣擴張導致主動脈瓣關閉不全，炎癥亦可直接累及瓣膜造成瓣膜脫垂或撕裂等[3]。BD瓣膜病變常在首次癥狀出現(xiàn)多年后發(fā)病且多需外科手術干預，首診科室往往非風濕免疫科，加上缺乏特異的實驗室檢查，常造成漏診或誤診。由于受累瓣膜及血管被炎性細胞浸潤而松脆易損，BD患者在未明確診斷的情況下接受主動脈瓣置換術，術后瓣周漏的發(fā)生率極高，大部分患者須行第2、3次手術，多次手術預后極差。

抗炎和免疫抑制治療對BD瓣膜病變的圍手術期處理至關重要。Jeong等[6]對19例因白塞病主動脈瓣膜病變行手術治療的患者進行為期平均77.4個月的隨訪，結果顯示患者整體死亡率與手術炎癥指標即ESR和CRP呈正相關。研究顯示，高CRP水平及術后缺乏免疫抑制劑的應用是BD心血管手術患者術后發(fā)生并發(fā)癥的危險因素[7]。圍手術期激素和免疫抑制劑治療能減少BD瓣膜病變患者術后瓣周漏的發(fā)生[8]。對于瓣膜病變緊急，需要盡快手術治療的患者，應快速使用藥物將炎癥指標控制正常。然而免疫抑制劑起效較慢，手術治療又限制了大劑量激素的應用，圍手術期應用生物制劑可以快速控制炎癥，允許激素快速減量，創(chuàng)造手術時機。本組患者圍手術期加用生物制劑后，炎癥指標迅速下降，激素得以快速減量，為盡快手術創(chuàng)造了條件。

近年來，生物制劑治療各種難治性BD均取得了顯著效果。2018年歐洲風濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)BD管理指南推薦腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)抑制劑用于治療難治性白塞眼病、血管白塞及神經(jīng)白塞[9]。TCZ在激素、免疫抑制劑效果欠佳時用于治療難治性BD也取得了一定療效。但生物制劑成功治療BD的報道大多集中在白塞眼病、白塞腦病等并發(fā)癥，國內尚沒有關于生物制劑治療BD并發(fā)瓣膜病變的報道。本組BD患者多數(shù)反復出現(xiàn)瓣周漏或主動脈吻合口動脈瘤等并發(fā)癥，部分患者激素和免疫抑制劑治療效果欠佳，部分患者病情緊急需盡快手術，經(jīng)圍手術期加用生物制劑治療，炎癥指標控制正常，激素逐漸減量，經(jīng)過隨訪，未再出現(xiàn)術后瓣周漏。

此外，手術方式也影響B(tài)D瓣膜病變的預后。對于嚴重主動脈瓣關閉不全的患者，主動脈瓣置換術是常用的外科治療手段。但對BD患者直接進行單純主動脈瓣置換容易導致反復的瓣周漏甚至瓣膜脫落、吻合口動脈瘤等多種嚴重并發(fā)癥，發(fā)生率高達86%～100%，而出現(xiàn)這一手術并發(fā)癥后病死率高達60%[10-11]。本組患者有6例共行了8次單純主動脈瓣置換術，術后均發(fā)生瓣周漏。有文獻報道，對BD瓣膜病變患者，采用人工血管主動脈瓣置換及左室流出道成形術(Bentall手術)較單純主動脈瓣置換術更少發(fā)生瓣周漏[3,12]。

因此，對于臨床上原因不明的瓣膜病變，應注意除外BD等系統(tǒng)性疾病。對于確診的BD瓣膜病變患者，應加強激素和免疫抑制劑治療，并注意改良手術方式。當激素和免疫抑制劑療效欠佳或瓣膜病變緊急需盡快手術時，聯(lián)合激素、免疫抑制劑及生物制劑積極治療可以快速控制炎癥，盡快創(chuàng)造手術時機，并減少術后并發(fā)癥的發(fā)生。