張 明，楊 洋，葉偉軍，謝法紅，辛海莉（.解放軍總醫(yī)院門診藥局，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 00853）

參麥注射液為中藥紅參、麥冬提取物，呈微黃色至淡棕色的澄明液體，有效成分為人參皂苷、麥冬皂苷和麥冬黃酮，具有改善冠脈流量，增加機(jī)體耐缺氧能力，減少心肌耗氧量，保護(hù)骨髓造血功能，防治局部腫瘤放療引起的不良反應(yīng)等[1]，臨床常用于氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細(xì)胞減少癥及腫瘤化療輔助等治療。隨著參麥注射液在臨床的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)報(bào)道也明顯增多，過敏性休克就是其中一種較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。筆者對參麥注射液致過敏性休克的國內(nèi)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“參麥注射液”、“休克”、“過敏反應(yīng)”等為檢索詞，檢索1996 年- 2018 年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和維普數(shù)據(jù)庫（VIP）中的相關(guān)文獻(xiàn)，下載病例報(bào)告原文。排除綜述，重復(fù)病例和患者性別及年齡、用藥途徑、用藥劑量等情況不明的病例報(bào)告，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)39 篇，共計(jì)46 例病例，提取文獻(xiàn)相關(guān)信息，采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法進(jìn)行分析，并按世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行分類，統(tǒng)計(jì)并分析患者基本情況、藥物使用情況、ADR的發(fā)生時(shí)間，臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

46 例患者中，男性15 例（32.6%），女性31 例（67.4%）；年齡最小的12歲，最大的76歲，平均年齡（45±32）歲。詳見表1。

表1 患者性別及年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients

2.2 原患疾病及過敏史

46例患者中，原患疾病為腫瘤及化療后18例，冠心病6例，頭暈、乏力7例，其他15例，其中超出說明書適應(yīng)證的有6例；9例有關(guān)于過敏史情況的記錄，其中4例患者有明確過敏史（脂肪乳過敏史1例；磺胺藥過敏史1 例；青霉素過敏史2 例），9 例患者否認(rèn)有過敏史，其余28例患者過敏史記載不詳。

2.3 用法用量

46 例患者中，45 例（97.8%）為靜脈滴注，1 例（2.2%）為靜脈泵入；單次給藥劑量范圍是20 ～ 100 mL，其中單次給藥劑量40 ～ 60 mL 的患者最多，為24 例（52.2%），其次為單次給藥劑量100 mL，也是單次用藥極量，共9例（19.5%）。

2.4 溶媒使用情況

參脈注射液說明書規(guī)定的溶媒是5%葡萄糖注射液250 ～ 500 mL 或不經(jīng)稀釋，直接滴注。46 例患者中，給藥方式合理組有39 例，其中5%葡萄糖注射液為250 mL的20例；5%葡萄糖注射液500 mL的6例；不經(jīng)稀釋，直接滴注的13例。給藥方式不合理組有7例，其中10%葡萄糖注射液250 mL的1例[2]，10%葡萄糖注射液200 mL的1例[3]，0.9%氯化鈉注射液250 mL的1例[4]，0.9%氯化鈉注射液500 mL的1例[5]，5%葡萄糖注射液50 mL的3例[6]。

2.5 過敏性休克的發(fā)生時(shí)間與臨床表現(xiàn)

過敏性休克的患者中，有41 例（89.1%）在首次給藥后發(fā)生過敏性休克，有5 例發(fā)生在數(shù)次給藥后；過敏性休克發(fā)生時(shí)間最短的為給藥后10 s，最長的為給藥后80 min，給藥后10 min 之內(nèi)發(fā)生的有37 例（80.4%），其中給藥方式合理組出現(xiàn)過敏性休克的平均時(shí)間為8.4 min，給藥方式不合理組出現(xiàn)過敏性休克的平均時(shí)間為2.3 min，詳見表2。

過敏性休克以呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多見，46 例患者均出現(xiàn)不同程度血壓下降、皮膚潮紅、四肢濕冷、口唇或指甲紫紺、面色蒼白、心率加快、胸悶、呼吸困難及意識不清等，1例經(jīng)救治無效死亡。

表2 過敏性休克的發(fā)生時(shí)間分布情況Tab 2 Distribution of the occurrence time of anaphylactic shock

2.6 ADR關(guān)聯(lián)性評價(jià)、處置及預(yù)后

根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)/事件分析規(guī)定，ADR關(guān)聯(lián)性評價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價(jià)與無法評價(jià)。經(jīng)評價(jià)，46例ADR關(guān)聯(lián)性均為很可能。

出現(xiàn)過敏性休克后，均立即停止使用該藥，使患者處于平臥位，給予抗過敏、抗休克、升壓等對癥處理，45例患者經(jīng)搶救，在30 min后癥狀緩解，1 d內(nèi)恢復(fù)正常；1例患者搶救無效死亡[7]，死亡率為2.2%；其中給藥方式合理組出現(xiàn)嚴(yán)重過敏性休克反應(yīng)的為27例（69.2%），給藥方式不合理組出現(xiàn)嚴(yán)重過敏性休克反應(yīng)的為7例（100.0%）。

3 討論

3.1 參麥注射液致過敏性休克的臨床特點(diǎn)

本研究結(jié)果顯示，參麥注射液所致的過敏性休克大多數(shù)發(fā)生在用藥過程中的前10 min，主要發(fā)生在35歲以上人群，且女性發(fā)病率高于男性，男女比例約為1∶2，這與國內(nèi)報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生人群分布特點(diǎn)相符合[8]。46例過敏性休克患者中，有4例患者有明確過敏史，過敏性體質(zhì)所導(dǎo)致過敏性休克的可能性不能忽略。

3.2 參麥注射液致過敏性休克與制備和生產(chǎn)工藝的關(guān)系

目前道地藥材易受環(huán)境污染因素的影響，同時(shí)，藥材質(zhì)量易受到原料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境等影響，如注射液中有效成分的提純度，注射液中微粒的多少等，如不進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，則可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生。據(jù)文獻(xiàn)[9]報(bào)道，中藥注射液引起的ADR 占全部中藥ADR的73.10%。因此，中藥成分的復(fù)雜多樣性、藥材的質(zhì)量、生產(chǎn)工藝和制備不純所含的雜質(zhì)，以及本品在體內(nèi)的降解和代謝產(chǎn)物等可能是參麥注射液致過敏性休克的原因。

3.3 參麥注射液致過敏性休克與適應(yīng)證的關(guān)系

在過敏性休克的患者中，超出說明書適應(yīng)證用藥的有6例。有文獻(xiàn)報(bào)道3例患者為未遵循中醫(yī)理論辨證使用參麥注射液，導(dǎo)致3 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中1例為過敏性休克[10]。因此，適應(yīng)證把握不嚴(yán)格可能是參麥注射液致過敏性休克的一個原因。

3.4 參麥注射液致過敏性休克與溶媒的關(guān)系

46例過敏性休克的患者中，有7例患者所用的溶媒超出了藥品說明書的范疇，中藥注射液中常含有大分子有機(jī)化合物，與某些離子成分的溶媒配伍后可能會因鹽析作用導(dǎo)致不溶性微粒的產(chǎn)生，增加輸液過程中不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，藥品說明書一般推薦使用5%或10%的葡萄糖注射液稀釋后靜滴，而不選用0.9%氯化鈉注射液[11]。有研究[12]顯示，本品與0.9%氯化鈉注射液配伍后微粒增加最明顯，且與5%葡萄糖注射液配伍后，微粒數(shù)增加較少，符合規(guī)定，但與含葡萄糖成分的輸液配伍后微粒數(shù)先下降，在約1 h后微粒數(shù)又升高，然后再次下降，提示葡萄糖可能與參麥注射液中化學(xué)成分發(fā)生了反應(yīng)，參麥注射液與10%葡萄糖注射液配伍可能會加重這種化學(xué)反應(yīng)。因此，建議臨床醫(yī)師按照參脈注射液說明書要求選擇合適的溶媒，如果未按照說明書要求配伍使用，則可能會出現(xiàn)微粒析出、沉淀、變色、產(chǎn)生氣泡、酸堿度改變等問題，輕度可造成藥物失效，嚴(yán)重者可威脅患者生命安全[13]。

通過給藥方式合理組和給藥方式不合理組的結(jié)果可以看出，給藥方式不合理組相比于給藥方式合理組，其過敏性休克發(fā)生的平均時(shí)間更快，過敏性休克嚴(yán)重程度更高。有研究[14]顯示，超說明書用藥中嚴(yán)重藥品不良事件的發(fā)生率明顯高于正常用藥，過敏性休克、藥物肝損害等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)更易發(fā)生于超說明書用藥的病例。大量文獻(xiàn)表明，參麥注射液導(dǎo)致過敏反應(yīng)甚至過敏性休克的不良反應(yīng)事件發(fā)生率較高，如8123例參麥注射液所致ADR中[15]，有1294例（15.9%）出現(xiàn)過敏反應(yīng)；1533例參麥注射液所致ADR中[16]，有357例（20.2%）出現(xiàn)過敏反應(yīng)；170例參麥注射液所致ADR中[17]，110例（58.8%）患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，其中過敏性休克患者30例（17.6%）。因此，國家藥監(jiān)局在2018 年4 月28 日發(fā)布公告，決定修訂參麥注射液說明書，增加參麥注射液致過敏性休克的警示語，強(qiáng)調(diào)了不良反應(yīng)中過敏反應(yīng)的發(fā)生，并要求臨床醫(yī)師嚴(yán)格按照說明書中的功能主治，用法用量使用該藥品。

綜上所述，參麥注射液所致過敏性休克發(fā)病迅速，在臨床使用參麥注射液時(shí)，應(yīng)注意詢問患者的過敏史，對于初次使用參麥注射液的患者、中老年患者及女性患者時(shí)，在靜脈滴注參麥注射液時(shí)，需加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，可以先低速靜滴幾分鐘，觀察患者沒有過敏癥狀后，再轉(zhuǎn)為正常滴速，待輸液完成后，繼續(xù)觀察30 min，以確?；颊哂盟幇踩?/p>