李志貴 邱鈞

安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院普外科（安徽蕪湖241000）

胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球高發(fā)，2008年大約有989 600 新發(fā)病例及738 000 死亡病例，發(fā)展中國(guó)家占70.00%以上，中國(guó)是世界上胃癌高發(fā)病率的國(guó)家之一，每年有超過(guò)40 萬(wàn)的胃癌新發(fā)病例，而隨著醫(yī)療技術(shù)提高和健康體檢廣泛開(kāi)展，大量輕微消化道癥狀或可疑癥狀者接受內(nèi)鏡檢查，胃壁組織活檢后病理診斷黏膜上皮浸潤(rùn)性癌變或浸潤(rùn)前腫瘤性病變顯著增多［1］。腫瘤病理學(xué)家對(duì)既往胃黏膜病變的診斷如重度不典型增生、原位癌、黏膜內(nèi)癌等定義為胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（HGIN），即上皮浸潤(rùn)前腫瘤性病變，但因活檢樣本量大小不同，可能會(huì)引起活檢及總體標(biāo)本病理學(xué)結(jié)果存在差異，文獻(xiàn)報(bào)道［2］稱活檢結(jié)果和總體標(biāo)本之間約有25%～45%的差異，因此活檢對(duì)HGIN 來(lái)講，無(wú)法排除漏診癌變的風(fēng)險(xiǎn)，有報(bào)道初次內(nèi)鏡檢查診斷HGIN，但隨后內(nèi)鏡復(fù)查報(bào)告胃癌，甚至有術(shù)前臨床綜合診斷為進(jìn)展期胃癌［3］，或者是HGIN 患者接受胃部分切除術(shù)后病理報(bào)告為Borrman Ⅳ型胃癌，致使患者被迫再次手術(shù)治療［4］。如果內(nèi)鏡醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足，會(huì)造成內(nèi)鏡檢查時(shí)取材位置、深度以及病灶特點(diǎn)等判斷不足，就會(huì)導(dǎo)致取材不準(zhǔn)，產(chǎn)生漏診現(xiàn)象，因此分析HGIN 漏診影響因素，臨床意義重大［5］。本研究旨在對(duì)內(nèi)鏡活檢診斷HGIN 實(shí)際漏診胃癌的可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，為內(nèi)鏡活檢診斷HGIN 并有漏診癌變危險(xiǎn)因素存在的患者進(jìn)一步甄別是否為胃癌或建議手術(shù)治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院普外科2012年1月至2017年10月間內(nèi)鏡活檢診斷為胃HGIN 并實(shí)施胃切除術(shù)治療的患者臨床、病理及隨訪資料。入選資料標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前1 個(gè)月內(nèi)在我院門診接受內(nèi)鏡檢查并且活檢取材病理診斷HGIN 者，有詳細(xì)內(nèi)鏡檢查資料及診斷報(bào)告；（2）無(wú)嚴(yán)重器官合并癥、無(wú)惡性腫瘤病史或腫瘤手術(shù)史；（3）肝、肺等重要器官檢查功能良好。（4）臨床、病理及隨訪資料完整；（5）根據(jù)術(shù)后病理診斷分為兩組，A 組即術(shù)后病理診斷胃癌組，B 組即術(shù)后病理維持診斷HGIN 組；（6）內(nèi)鏡檢查由中級(jí)或高級(jí)內(nèi)鏡資質(zhì)醫(yī)師操作，檢查方式有普通或無(wú)痛胃鏡，無(wú)痛方式采取麻醉師監(jiān)控使用丙泊酚靜脈麻醉，檢查資料中幽門螺桿菌測(cè)定為常規(guī)項(xiàng)目，方法是在胃竇區(qū)鉗取3 枚組織快速尿素酶實(shí)驗(yàn)，陽(yáng)性表示感染幽門螺桿菌。病灶大小以術(shù)后常規(guī)病理報(bào)告為準(zhǔn)，病灶部位和病灶類型以內(nèi)鏡報(bào)告為準(zhǔn)。共篩選出76 例病例納入本研究，其中胃癌組開(kāi)腹近端胃部分切除16 例，腹腔鏡輔助遠(yuǎn)端胃部分切除23 例。HGIN 組開(kāi)腹近端胃部分切除15 例，腹腔鏡輔助遠(yuǎn)端胃部分切除術(shù)22 例。兩組胃切除時(shí)附加胃周圍淋巴結(jié)切除。按照TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)，胃癌組術(shù)后ⅠA（T1N0M0）期27 例，ⅠB（T2N0M0）期10 例，ⅡA（T2N1M0）期2 例，術(shù)后按標(biāo)準(zhǔn)對(duì)ⅠB和ⅡA 期胃癌實(shí)施規(guī)范化療，胃癌組ⅠA 期和HGIN 組未實(shí)施化療。本研究獲得安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo) 研究?jī)?nèi)鏡活檢診斷為HGIN 實(shí)際漏診胃癌的可能危險(xiǎn)因素，均為常見(jiàn)因素：（1）性別；（2）年齡；（3）腫瘤標(biāo)記CA199 和CEA 水平；（4）病灶大??；（5）病灶部位；（6）病灶類型；（7）幽門螺桿菌感染與否；（8）內(nèi)鏡檢查方式；（9）內(nèi)鏡操作醫(yī)師資質(zhì)；（10）活檢取材數(shù)目。對(duì)兩組患者術(shù)后1、3、5年總體生存率進(jìn)行比較。

1.3 隨訪方法 按出院醫(yī)囑要求預(yù)約隨訪，隨訪時(shí)間截止至本研究結(jié)束時(shí)間（2018年6月）。隨訪內(nèi)容包括生存狀態(tài)及生存質(zhì)量。本研究無(wú)失隨訪病例，所有隨訪結(jié)果錄入我科數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析，單因素分析中計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)有顯著性差異的單因素進(jìn)行Logistic回歸多因素分析，Kaplan-meier法計(jì)算兩組累積生存率，Log-rank法進(jìn)行累積生存率比較，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 漏診率 76 例內(nèi)鏡活檢診斷為胃HGIN，手術(shù)后常規(guī)病理檢查實(shí)則胃癌39 例，維持HGIN 診斷37 例，漏診率為51.32%（39/76）。

2.2 漏診危險(xiǎn)因素分析結(jié)果

2.2.1 單因素分析結(jié)果 兩組資料在性別、年齡、腫瘤標(biāo)志物、病灶部位方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但在病灶大小、病灶類型、幽門螺桿菌感染與否、內(nèi)鏡檢查方式、不同資質(zhì)內(nèi)鏡操作者、活檢取材數(shù)目等方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2.2 多因素分析結(jié)果 多因素Logistic 回歸分析顯示顯示活檢取材數(shù)目越少（OR：23.115，95%CI：2.461～217.149，P=0.006）、病灶越小（OR：30.054，95%CI：1.960～460.756，P=0.015）、病灶潰瘍型（OR：48.442，95%CI：2.598～903.266，P=0.009）、病灶隆起型（OR：19.037，95%CI：1.602～226.156，P=0.020）、資質(zhì)越低的內(nèi)鏡操作者（OR：0.059，95%CI：0.006～0.556，P=0.013）是獨(dú)立危險(xiǎn)因素是內(nèi)鏡活檢診斷HGIN 時(shí)漏診胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表1 內(nèi)鏡活檢診斷胃HGIN 時(shí)漏診胃癌的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of missed diagnosis of gastric cancer by endoscopic biopsy in the diagnosis of gastric HGIN 例（%）

2.3 生存分析結(jié)果 至本研究隨訪終止時(shí)，胃癌組死亡12 例，10 例為手術(shù)后診斷進(jìn)展期胃癌，死于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，2 例為早期胃癌，術(shù)后死于殘胃復(fù)發(fā)癌并轉(zhuǎn)移。HGIN 組均健康存活。兩組的5年總體生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表3和圖1。

表2 內(nèi)鏡活檢診斷胃HGIN 時(shí)漏診胃癌的多因素Logistic 回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of endoscopic biopsy for diagnosis of gastric cancer with gastric HGIN

表3 兩組患者累積生存率比較Tab.3 Comparison of cumulative survival rates between the two groups of patients

圖1 觀察組和對(duì)照組患者術(shù)后總體生存的Kaplan-meier 曲線Fig.1 Kaplan-meier curve of overall survival after operation in observation group and control group

3 討論

隨著HGIN 診斷的統(tǒng)一和內(nèi)鏡檢查的普及，內(nèi)鏡診斷HGIN 后再次復(fù)查發(fā)現(xiàn)胃癌、HGIN 患者接受內(nèi)鏡下切除或手術(shù)切除后診斷胃癌等屢見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，有學(xué)者報(bào)道超過(guò)90%內(nèi)鏡診斷HGIN 后接受胃手術(shù)切除治療發(fā)現(xiàn)已經(jīng)是胃癌，其中超過(guò)50%為進(jìn)展期胃癌［6］，本研究中內(nèi)鏡活檢診斷胃HGIN患者手術(shù)后病理報(bào)告胃癌的漏診率約51.32%，因此，如何在內(nèi)鏡實(shí)踐中避免胃癌的漏診顯得尤為重要。

本研究首先對(duì)可能影響內(nèi)鏡活檢診斷為HGIN 時(shí)漏診胃癌的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素統(tǒng)計(jì)分析，得出的結(jié)論是病灶大小、病灶類型、是否存在幽門螺桿菌感染、接受胃鏡檢查方式、內(nèi)鏡操作者資質(zhì)及內(nèi)鏡活檢取材的數(shù)目均是危險(xiǎn)因素，但多因素分析顯示僅有活檢取材數(shù)目、病灶大小、病灶類型、內(nèi)鏡醫(yī)師資質(zhì)是內(nèi)鏡活檢診斷HGIN時(shí)漏診胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。取材數(shù)目與內(nèi)鏡醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)和個(gè)人能力有關(guān)，也與操作熟練程度、取材創(chuàng)面滲血與否及病變形態(tài)等有關(guān)，這也提示增加取材數(shù)目能顯著提高診斷準(zhǔn)確率，降低胃癌的漏診率［7］。此外，本研究顯示潰瘍型和隆起型病變漏診胃癌要顯著多于表淺型，與文獻(xiàn)報(bào)道的Borrman 和Lauren 分型中潰瘍型和隆起型病變胃癌發(fā)病率要顯著高于表淺型病變者一致［8］。內(nèi)鏡檢查中凡黏膜出現(xiàn)異常的糜爛、紅暈、褪色或黏膜皺襞突然變平、凹陷、糾集、僵直、邊界不規(guī)則和治療后不愈或愈合不良的潰瘍者均需考慮早期胃癌。當(dāng)病灶范圍超過(guò)1 cm，內(nèi)鏡醫(yī)師需多點(diǎn)取材、深度取材，避免漏診［9-10］。HOSOKAWA等［12］研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡臨床操作經(jīng)驗(yàn)10年以下的醫(yī)師胃癌漏診率為32.40%，而10年以上內(nèi)鏡操作經(jīng)驗(yàn)者漏診率僅為19.5%，胃癌漏診的主要原因是胃鏡操作者缺乏對(duì)胃癌形態(tài)表現(xiàn)的多樣性和復(fù)雜性的認(rèn)識(shí)，這與本研究結(jié)果相一致，因此，內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)在胃癌的診斷方面不斷強(qiáng)化訓(xùn)練，提高胃癌的識(shí)別能力，必要時(shí)請(qǐng)上級(jí)內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)助檢查，有條件者可以結(jié)合放大內(nèi)鏡、窄帶成像內(nèi)鏡、鏡下染色技術(shù)等內(nèi)鏡新技術(shù)［12-13］獲取高質(zhì)量的圖像和標(biāo)本，加強(qiáng)與病理醫(yī)師溝通，病理醫(yī)師對(duì)取材標(biāo)本超薄切片，以提高胃癌診斷準(zhǔn)確度，降低漏診率。

HGIN 和胃癌顯著區(qū)別不僅表現(xiàn)在病變是否有浸潤(rùn)性的病理特征上，更能影響治療方式和預(yù)后［14］，本研究39 例胃癌實(shí)施了胃切除術(shù)和周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中10 例胃癌浸潤(rùn)深度已經(jīng)達(dá)到胃壁黏膜下層以下，即T2 分期以上，2 例有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，這12 例為進(jìn)展期胃癌，術(shù)后雖然實(shí)施規(guī)范化療，但生存分析發(fā)現(xiàn)兩組5年總體生存率差異顯著，因此，作者認(rèn)為，無(wú)或僅有周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌，手術(shù)切除預(yù)后不一定良好，防止漏診、及時(shí)正確治療胃HGIN 才是提高胃癌預(yù)后的關(guān)鍵。

本研究為回顧性病例對(duì)照而非前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，存在樣本量少可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果出現(xiàn)偏倚和研究證據(jù)達(dá)不到A 級(jí)的不足之處。作者將對(duì)本研究結(jié)果中的漏診危險(xiǎn)因素進(jìn)行深入的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，同時(shí)探尋是否還有其他重要的漏診危險(xiǎn)因素。

綜上所述，導(dǎo)致胃癌漏診的原因有很多，內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)提高常年內(nèi)鏡下的識(shí)別技能，提高定性診斷能力，當(dāng)胃壁病變超過(guò)1 cm、潰瘍型或隆起型病變者要多點(diǎn)取材和深度取材，尤其病變邊緣處、胃鏡形態(tài)學(xué)酷似良性病變部位。胃鏡檢查結(jié)合組織檢查可大大降低胃癌的漏診率。有條件者可結(jié)合色素內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡和內(nèi)鏡窄帶成像等新技術(shù)，當(dāng)取材困難時(shí)請(qǐng)有豐富經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師操作，并與病理醫(yī)師溝通，告知胃癌可能性極大，才能獲得更為準(zhǔn)確地診斷。如果仍不能確定為胃癌，可建議患者接受手術(shù)切除，術(shù)中冰凍協(xié)助快速病理診斷以提高診斷準(zhǔn)確性，以免貽誤病情。