黃德良 胡瑩 萬友華 姚中平 袁紅艷

廣州現(xiàn)代醫(yī)院腫瘤科8 病區(qū)（廣州510000）

胰腺癌已成為腫瘤相關(guān)性死亡前10 位的腫瘤之一，對于放、化療不敏感，其治療效果極差，5年總生存率為4%～6%，中位生存時間多少于1年［1-3］。因此如何延長胰腺癌患者的生存期及提高患者預(yù)后效果仍然是當(dāng)前研究的主要方向。納米刀消融作為一項最新的不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）消融技術(shù)，通過脈沖使細(xì)胞發(fā)生穿孔而凋亡，不受熱效應(yīng)的影響，能有效消融腫瘤組織，但對含膠原蛋白較多的組織如血管、胰管、膽管起到保護(hù)的作用，在腫瘤微創(chuàng)治療領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注［4］。這對于那些無法手術(shù)切除的局部進(jìn)展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cance，LAPC）患者而言，納米刀消融技術(shù)的應(yīng)用對LAPC患者無疑又提供了一種新的選擇。本院自2016年2月至2018年2月3月共29 例不可手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌患者行納米刀消融術(shù)聯(lián)合吉西他濱化療治療，以吉西他濱同步放化療治療局部晚期胰腺癌為對照，旨在進(jìn)一步探討納米刀消融術(shù)聯(lián)合吉西他濱治療局部進(jìn)展期不可切除胰腺癌的安全性及有效性，評估其臨床應(yīng)用價值，為更多后續(xù)研究提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年2月至2018年2月，我院就診的胰腺癌患者56 例，年齡21～78 歲，平均（61.34 ± 13.08）歲，其中男30 例，女26 例，經(jīng)病理確診，腺癌54 例，惡性黏液囊腺瘤2 例。將患者隨機(jī)分為研究組29 例、對照組27 例，兩組患者在年齡、性別、病理分期等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）經(jīng)病理確診為胰腺癌；（3）按照AJCC 第7 版TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)，病例為LAPC Ⅱ、Ⅲ期患者，影像學(xué)檢查聯(lián)合術(shù)中探查徹底無手術(shù)切除治療條件；（4）腫瘤最大徑和前后徑≤3.5 cm；（5）無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（6）無明顯心肺等器官功能障礙，血液系統(tǒng)無明顯異常；（7）無心臟相關(guān)嚴(yán)重疾病，無放置心臟起搏器者；（8）未做抗腫瘤治療；（9）KPS 評分70 分以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 歲；（2）患者心、肺、腎等臟器的嚴(yán)重功能不全，嚴(yán)重凝血機(jī)制障礙；無法耐受手術(shù)；（3）心功能2 級以上或存在心肌梗死、大量心包積液等嚴(yán)重性疾?。挥蟹胖眯呐K起搏器者；（4）腫瘤最長徑＞3.5 cm；（5）依從性差，不能配合者；（6）精神異常者；（7）接受過抗腫瘤治療者。本研究得到廣州現(xiàn)代醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意，與參與該研究的患者簽訂知情同意書。

1.3 治療方法

1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備 建立靜脈通道，并監(jiān)測患者生命體征。用3%戊巴比妥鈉（1 mL/kg）靜脈誘導(dǎo)麻醉，行氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，并給予肌松藥和鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物。體表定位，常規(guī)消毒、鋪巾。

1.3.2 治療方法 研究組：納米刀消融聯(lián)合吉西他濱6周期（21 d為1個周期）。取仰臥位，穿刺區(qū)域碘伏消毒，鋪無菌手術(shù)單。在CT引導(dǎo)下將單極電極針插入腫瘤組織，采用一根主針和1～4根副針。針距1.5～2.0 cm。參數(shù)設(shè)定：電壓1 500～2 000 V/cm，脈沖個數(shù)90 個，頻率1 Hz，脈沖寬度90 μs，消融時間：120～240 s。消融后拔除穿刺針，消毒針眼，紗布固定，并行CT 檢查有無并發(fā)癥。送患者入ICU觀察，采靜脈血測定血清淀粉酶及白細(xì)胞計數(shù)。術(shù)后1～3 d 每天檢測患者血常規(guī)及血、尿淀粉酶。納米刀消融后4 d 吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，d1，d8 化療，化療每3 周重復(fù)，連續(xù)6 個周期。通過2、4、6 個周期后影像學(xué)變化進(jìn)行療效評價。對照組：接受適形調(diào)強(qiáng)放療（intenstity-modulated radiation therapy，IMRT）聯(lián)合吉西他濱同步放化療。常規(guī)準(zhǔn)備：（1）仰臥位，體膜固定，CT 模擬定位；（2）勾畫靶區(qū)，由放射治療師、影像醫(yī)師和物理師共同確認(rèn)靶區(qū)。劑量：總量50～60 Gy，每天2.0 Gy，每周5次。放療同時給予吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，d1，d8化療，化療每3周重復(fù)，連續(xù)6次。

1.3.3 療效評價 （1）CA19-9 改變情況：術(shù)前1 d、術(shù)后1、3、7、10 d 及1、2、3 個月監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物CA19-9 改變情況；（2）術(shù)前及術(shù)后2 周與1、2、3 個月行增強(qiáng)CT 檢查掃描評估腫瘤病灶。影像學(xué)變化：術(shù)前和術(shù)后2 周、1、2 個月行增強(qiáng)CT 復(fù)查了解腫瘤病灶的變化，并按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）標(biāo)準(zhǔn)評價［5］療效：完全緩解（completeresponse，CR）為所有靶病灶的動脈期強(qiáng)化消失；部分緩解（partial response，PR）指靶病灶存活腫瘤的最大徑總和縮小30%以上；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）指靶病灶存活腫瘤最大徑總和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）指病灶縮小未達(dá)PR 或增加未至PD。腫瘤控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD/總病例數(shù)×100%。

1.3.4 安全性評價 （1）血流動力學(xué)，術(shù)中觀察并記錄生命體征變化；（2）并發(fā)癥及不良反應(yīng)，密切觀察術(shù)中、術(shù)后不良反應(yīng)及術(shù)后近期并發(fā)癥［6］；（3）血生化檢查，術(shù)前1 d 和術(shù)后1、3、7 和10 d 時復(fù)查血清淀粉酶指標(biāo)判定有無胰腺炎，復(fù)查心肌酶譜判定有無心肌損傷。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者年齡、性別、臨床分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups of patients例

2.2 療效評估

2.2.1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物CA19-9 術(shù)前研究組和觀察組所有患者CA19-9 均高于正常值4 倍以上，兩組患者治療后第1、3、7、10 天，1、2、3、6、9、12 個月多次復(fù)查CA19-9，皆呈整體下降趨勢。兩組患者不同時間點腫瘤標(biāo)志物對比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 術(shù)前、術(shù)后不同時間患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)變化情況Fig.1 Change in tumor markers in patients before and after surgery

2.2.2 兩組患者近期療效比較 研究組腫瘤疾病控制率為86.2%；對照組患者腫瘤疾病控制率為77.8%，兩組患者DCR 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.4248，P＜0.05）。見表2。

表2 兩組近期療效Tab.2 The short-term efficacy of the two groups例（%）

2.2.3 兩組KPS 評分、VAS 評分、QOL-C30 評分的比較 治療1 個月，觀察組的KPS 評分明顯高于對照組，而VAS 評分和QOL-C30 評分卻均明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療1 個月的KPS 評分、VAS 評分、QOL-C30 評分比較Tab.3 Comparison of KPS score，VAS score，and QOL-C30 score for 1 month of treatment in both groups x±s，分

2.2.4 兩組生存率比較 1～2年生存率比較（χ2=5.966，P＜0.05），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，研究組中位生存時間為14.3 個月，優(yōu)于對照組的10.5 個月；研究組1年生存率為63.4%，2年生存率為38.9%，分別優(yōu)于對照組40.1%和18.7%。見圖2。

圖2 兩組生存率比較Fig.2 Surviva functions of two groups

2.3 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

2.3.1 血清淀粉酶變化 兩組患者術(shù)前血清淀粉酶均正常。術(shù)后研究組有7 例血清淀粉酶明顯升高，給予皮下奧曲肽后3～7 d 全部降至正常水平，其中1 例出現(xiàn)胰腺炎表現(xiàn)，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。對照組無胰腺炎發(fā)生，但有3 例淀粉酶輕度升高，未予特殊處理，放療結(jié)束后能降至正常水平。術(shù)后兩組患者血清淀粉酶比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖3。

圖3 術(shù)前、術(shù)后不同時間患者血清淀粉酶指標(biāo)變化情況Fig.3 Changes of serum amylase index in patients before and after surgery

2.3.2 術(shù)中、術(shù)后不良反應(yīng) 兩組患者術(shù)后1 個月內(nèi)多次化驗心肌酶譜，均無顯著改變。研究組所有患者的治療均順利完成，術(shù)中未發(fā)生無心律失常及大出血，術(shù)后第2 天1 例患者血紅蛋白輕度下降，無休克表現(xiàn)，未予特殊處理；無胰瘺、空腔臟器穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥；Ⅲ度骨髓抑制2 例（6.9%），Ⅰ+Ⅱ度骨髓抑制8 例（27.6%），多發(fā)生在第5、6 次化療后，予升白細(xì)胞后回升正常；消化道反應(yīng)主要發(fā)生在化療后，發(fā)生率為51.7%。對照組出現(xiàn)2 例血紅蛋白輕度降低，未予特殊處理；Ⅲ+Ⅳ骨髓抑制3 例（11.11%），Ⅰ+Ⅱ骨髓抑制16 例（22.22%）；惡心嘔吐17 例（62.97%）。兩組患者毒副反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)對比Tab.4 Comparison of adverse reactions between the two groups 例

3 討論

胰腺癌為消化系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著環(huán)境污染的加重，酗酒、肥胖人群的增多，胰腺癌正以每年1.3%的速度上升［7］。胰腺癌患者仍以手術(shù)切除為首選，但約80%的患者確診時已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會，加上臨床可用的藥物及標(biāo)準(zhǔn)化療方案較少，治療上遭遇瓶頸。目前LAPC 的推薦治療方案包括化療（吉西他濱、卡培他濱及5-FU、鉑類）、同步或序貫放療等［8-9］，但因胰腺癌特殊的解剖組織結(jié)構(gòu)，使得傳統(tǒng)放化療對其控制并不盡人意，因此，LAPC 迫切需要局部和全身治療方法的改進(jìn)。不可逆電穿孔消融（IRE）是利用電脈沖作用于細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞膜表面形成納米級的穿孔，改變細(xì)胞膜內(nèi)外的滲透壓，從而使細(xì)胞凋亡壞死的一種新技術(shù)。由于IRE 無熱沉積效應(yīng)，對含膠原蛋白多的組織如膽管、血管、胰管、神經(jīng)不易產(chǎn)生損傷，所以IRE 的消融是一種選擇性的消融?；谝陨侠碚?，該技術(shù)已經(jīng)在包括肝癌、腎癌、肺癌、胰腺癌等在內(nèi)的全身各部位常見腫瘤進(jìn)行了治療，尤其是在胰腺癌領(lǐng)域展開了較多的研究，并取得了預(yù)期的療效［10-11］。我國2015年6月CFDA 正式批準(zhǔn)了納米刀用于胰腺癌及肝門部膽管癌的臨床消融治療。

本研究觀察納米刀聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱同步放化療治療LAPC，目的在于比較納米刀聯(lián)合吉西他濱治療LAPC 的臨床療效及安全性。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者分別在治療后第1、3、7、10 天，1、2、3、6、9、12 個月多次復(fù)查CA19-9，皆呈整體下降趨勢，分別比較了兩組患者上述時間點腫瘤標(biāo)志物CA19-9 的表達(dá)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。此外，在臨床結(jié)局中，觀察組患者術(shù)后生活質(zhì)量較術(shù)前明顯提高，KPS 評分、VAS 評分、QOL-C30 評分均較術(shù)前差異顯著，同時優(yōu)于對照組，這說明納米刀聯(lián)合吉西他濱治療后能夠顯著改善LAPC 患者的生存質(zhì)量。治療結(jié)束后行影像學(xué)評估，獲得CR 2 例，PR 18 例，SD 4 例，DCR 為86.2%，優(yōu)于觀察組DCR（77.8%），說明大部分LAPC 患者病情得到有效控制。PAIELLA 等［12］研究納米刀消融術(shù)治療局部進(jìn)展期胰腺癌，發(fā)現(xiàn)患者中位生存期為7.5 個月。本研究發(fā)現(xiàn)，納米刀聯(lián)合吉西他濱的中位生存時間為14.3 個月，高于對照組的10.5 個月；觀察組1年生存率為63.4%，2年生存率為38.9%，分別優(yōu)于對照組的40.1%和18.7%。但由于本研究隨訪時間短，病例資料較少，作者將繼續(xù)深入研究，增加病例數(shù)及隨訪周期，從而提供更多的參考價值。

觀察組的29 例患者，術(shù)中及術(shù)后均無致死性并發(fā)癥，術(shù)中心率、血壓等各項生命體征均平穩(wěn)，且無心律失常等情況發(fā)生，術(shù)后1 個月內(nèi)不同時間多次化驗心肌酶譜，未發(fā)現(xiàn)有明顯升高的現(xiàn)象，此結(jié)果與ZAGER 等［13］的研究結(jié)果一致，再次印證了納米刀消融技術(shù)脈沖釋放是設(shè)置在心肌細(xì)胞絕對不應(yīng)期內(nèi)的原理。此外，研究組術(shù)后有7 例患者血清淀粉酶明顯升高，但患者無癥狀，給予皮下奧曲肽后3～7 d 左右全部降至正常水平；而對照組有3 例淀粉酶輕度升高，未予特殊處理，放療結(jié)束3 d 左右能降至正常水平，放療前后3 d 內(nèi)各時間點血清淀粉酶比較，差異統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者術(shù)后血清淀粉酶比較，差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本組患者中，僅1 例血紅蛋白輕度下降。納米刀消融術(shù)作為一種有創(chuàng)性操作，可對消融區(qū)鄰近的組織造成機(jī)械性損傷，但癥狀皆較輕，予對癥治療后均能較快好轉(zhuǎn)，無胰瘺和空腔臟器穿孔，并未對術(shù)后恢復(fù)造成明顯影響，這與MARTION 等［14］的研究結(jié)果一致。其次，由于納米刀的消融具有選擇性，對血管的損傷小，所有患者在術(shù)中和術(shù)后無致命性的大出血。本研究結(jié)果顯示患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明兩組在治療局部晚期胰腺癌過程中的血液學(xué)毒性、肝、腎功能損害程度及胃腸道反應(yīng)相近，考慮可能與其中的吉西他濱引起有關(guān)。該研究結(jié)果亦提示在納米刀的基礎(chǔ)上增加吉西他濱化療不會造成患者治療風(fēng)險的上升。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組在有效率、疾病控制率方面比對照組有所提高，分析原因，可能與納米刀在腫瘤局部控制方面更具有優(yōu)勢有關(guān)。納米刀消融術(shù)作為一種最新的消融技術(shù)，對于像胰腺癌這種特殊解剖部位的腫瘤，有獨特的優(yōu)勢。目前，腫瘤殘留是術(shù)后主要關(guān)注的問題，因此以納米刀消融為主的綜合治療是胰腺癌控制病情進(jìn)展的關(guān)鍵，本研究初步探討了納米刀聯(lián)合吉西他濱治療LAPC，發(fā)現(xiàn)該方法能夠有效控制疾病的進(jìn)展，延長晚期胰腺癌患者的生存時間，且有較高的安全性。但由于本文樣本量有限，觀察時間較短，為進(jìn)一步證實IRE 消融聯(lián)合吉西他濱對局部晚期的胰腺癌患者中的臨床療效，需更嚴(yán)密設(shè)計大樣本臨床實驗，以期獲取更多的研究進(jìn)展，為臨床治療提供更高的參考價值。