黃珊 楊洋 孟慶雯 左琦

海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科（?？?70102）

頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）是心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)［1］。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)高血壓患者具有不同程度的CAS［2］。頸動脈竇、主動脈弓壓力反射在心血管反射的調(diào)節(jié)中起著重要的作用，主要體現(xiàn)在血壓變異性（blood pressure variability，BPV）方面［3］。近年來，BPV 的臨床意義越來越受到研究者的關(guān)注，控制BPV 已成為高血壓患者和動脈粥樣硬化患者血壓管理的關(guān)鍵方法［4］。在一定時期內(nèi)，血壓變化越快，血管壁遭受的剪切應(yīng)力越大，最初導致血管內(nèi)皮功能障礙，進而發(fā)展為動脈粥樣硬化［5］?；诖耍梢约僭O(shè)頸動脈病變的嚴重程度與血壓變化的時間速率（time rate，TR）相關(guān)，但是文獻中關(guān)于這方面的研究十分有限，尤其是血壓變化TR 與內(nèi)皮功能之間的關(guān)系很少被評估。本研究旨在觀察原發(fā)性高血壓老年患者BPV 的收縮期TR（STR）和舒張期TR（DTR）與CAS 程度的關(guān)系，進一步探討B(tài)PV 增加對心血管事件的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集了155 例于2016年8月至2018年2月在本院住院治療的原發(fā)性高血壓患者，其中男86 例，女69 例，年齡60～87 歲，平均（68±9）歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，并獲得所有受試者的書面知情同意書。原發(fā)性高血壓的診斷是基于文獻［6］中報道的標準，即在3 個不同時間內(nèi)進行了3 次以上的人工血壓測量，平均收縮壓（SBP）超過140 mmHg 和（或）舒張壓（DBP）超過90 mmHg 被診斷為原發(fā)性高血壓。排除標準包括：繼發(fā)性高血壓，年齡＜18 歲，以及患有急性腦血管病、嚴重心臟病、肝硬化、腎臟功能障礙和各種傳染病、惡性腫瘤等。

1.2 臨床參數(shù) 記錄患者的臨床參數(shù)，包括年齡、性別、身高和體質(zhì)量，以及冠心病、腦卒中、糖尿病、高血壓、吸煙史和飲酒史。采取血液測試來測量甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）和超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。

1.3 頸動脈超聲檢查 由經(jīng)驗豐富的臨床工作人員使用高分辨率Mindray resona7 超聲多普勒系統(tǒng)（中國邁瑞公司）對頸總動脈、頸總動脈球、頸內(nèi)動脈的前外側(cè)、后外側(cè)和中外側(cè)方向進行頸動脈超聲檢查，以確定是否存在CAS。所有患者取仰臥位，頭部與檢查側(cè)面成45°角。測量頸動脈血管壁的雙側(cè)內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT），同時記錄斑塊數(shù)。斑塊定義為局灶性內(nèi)膜中層厚度＞1.5 mm 或內(nèi)膜中層厚度比周圍區(qū)域厚50%［7］。測量IMT 的方法如下［8］：（1）在頸動脈的遠端壁處測量頸總動脈的雙側(cè)IMT；（2）在頸動脈分叉處測量頸動脈球；（3）在距離頸動脈分叉處的10～20 mm的距離處測量雙側(cè)IMT。如果在測量點出現(xiàn)斑塊，則選擇適當?shù)南噜彶糠帧８鶕?jù)較大的雙側(cè)IMT 值將患者分為非CAS 組（≤0.9 mm；n=88）和CAS 組（＞0.9 mm；n=67）。

1.4 動態(tài)血壓監(jiān)測 所有患者住院后均被要求停止服用任何降壓藥。在住院3～5 d后，對每位患者進行標準的24 h 動態(tài)血壓監(jiān)測，監(jiān)測時間為24 h，血壓測量間隔為30 min。根據(jù)每個患者記錄的血壓值，計算BPV 指標，包括24 h、白天和夜間SBP、DBP。計算血壓變化的TR，其定義為血壓值隨時間變化的一階導數(shù)。給定兩個血壓讀數(shù)，分別在時間指數(shù)ti和ti+ 1 處為Si和Si+ 1，血壓的時間變化速率計算公式如下［9］：ri=Si+1-Si/ti+1-ti。假設(shè)在24 h 動態(tài)血壓監(jiān)測中，產(chǎn)生N 個SBP 和DBP 值，就需要計算血壓的時間變化速率的平均值，公式為：計算每個患者24 h、白天和夜間的STR 和DTR。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 19.0 軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的測量數(shù)據(jù)表示為均數(shù)±標準差，并且使用獨立樣本t檢驗進行兩組之間的比較。不符合正態(tài)分布的測量數(shù)據(jù)表示為中位數(shù)（四分位數(shù)間距），組間比較使用Mann-Whitney 秩和檢驗。計數(shù)數(shù)據(jù)以百分比（%）表示，組間比較使用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗進行。通過單變量和多元線性回歸分析評估血壓的時間變化速率與CAS 關(guān)聯(lián)性。選擇動態(tài)血壓監(jiān)測數(shù)據(jù)作為獨立變量；CAS為因變量。在多元回歸分析中，使用在單變量回歸分析中P＜0.1 的變量作為自變量。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料 非CAS 組和CAS 組患者在年齡、吸煙史、糖尿病病史、TG、hs-CRP 差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

2.2 患者的動態(tài)血壓參數(shù) 兩組患者的白天SBP、夜間SBP、24 h SBP、24 h STR、24 h DTR、白天STR、白天DTR、夜間STR 和夜間DTR 差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

2.3 簡單線性回歸分析結(jié)果 簡單線性回歸分析結(jié)果顯示夜間STR、24 h STR 和夜間DTR 與IMT 有相關(guān)性（P＜0.05，表3）。

2.4 多元回歸分析結(jié)果 多變量回歸分析結(jié)果，在調(diào)整心血管疾病的傳統(tǒng)危險因素后，24 h STR 和夜間DTR 與CAS 的獨立關(guān)聯(lián)（P＜0.05，表4）。而當同時調(diào)整傳統(tǒng)危險因素和動態(tài)血壓監(jiān)測參數(shù)后，僅夜間DTR 與CAS 的獨立關(guān)聯(lián)（P＜0.05，表4）。

3 討論

除了血壓升高的幅度之外，BPV 在由左心室質(zhì)量，頸總動脈IMT 和腦卒中測量的靶器官損傷方面提供了更多的預后意義。研究［10］發(fā)現(xiàn)，BPV升高與平均血壓值無關(guān)，而是心血管和腦血管疾病的危險因素，這比預測高血壓患者的靶器官病變更有價值。一項基于24 h 動態(tài)血壓測量的研究報告顯示，不同的短期BPV 標記物與冠狀動脈血流受限、動脈粥樣硬化、頸動脈IMT 增厚和頸動脈斑塊發(fā)生程度增加有關(guān)［11］。最近的研究［12］表明，夜間SBP 變異性是高血壓患者冠狀動脈疾病的獨立危險因素。本研究中，原發(fā)性高血壓CAS 患者的平均白天SBP、夜間SBP、24 h SBP 均顯著高于非CAS 患者，證實了以往研究報告的BPV 指數(shù)與CAS 的發(fā)生密切相關(guān)。然而，由于各種BPV 指數(shù)的存在以及這些指數(shù)的可重復性差，很難得出關(guān)于BPV 與CAS 之間關(guān)系的可靠結(jié)論。GARCíA等［13］報道，IMT 與DBP 標準差之間有相關(guān)性；但是，MANCIA 等［14］報道在調(diào)整混雜因素后，24 h BPV 與頸動脈IMT 之間的關(guān)聯(lián)消失。

表1 非CAS 組和CAS 組基線例口學特征及臨床特征比較Tab.1 Comparison of baseline demographic and clinical characteristics between non-CAS and CAS groups M（IQR）

表2 非CAS 組和CAS 組的動態(tài)血壓參數(shù)比較Tab.2 Comparison of ambulatory blood pressure parameters between non-CAS group and CAS group ±s

表2 非CAS 組和CAS 組的動態(tài)血壓參數(shù)比較Tab.2 Comparison of ambulatory blood pressure parameters between non-CAS group and CAS group ±s

參數(shù)24 h SBP（mmHg）24 h DBP（mmHg）白天SBP（mmHg）白天DBP（mmHg）夜間SBP（mmHg）夜間DBP（mmHg）24 h STR（mmHg/min）24 h DTR（mmHg/min）白天STR（mmHg/min）白天DTR（mmHg/min）夜間STR（mmHg/min）夜間DTR（mmHg/min）CAS 患者（n=67）147.66±8.26 84.45±5.07 154.60±9.43 88.44±5.89 140.68±9.48 80.61±5.35 0.59±0.14 0.48±0.10 0.67±0.10 0.51±0.09 0.53±0.12 0.45±0.08非CAS 患者（n=88）142.48±8.64 82.76±5.47 151.41±9.10 87.00±5.37 132.56±10.91 78.59±6.48 0.50±0.10 0.41±0.06 0.58±0.06 0.44±0.05 0.47±0.08 0.38±0.05 P 值0.005 0.102 0.034 0.145 0.002 0.138 0.002 0.005 0.002 0.005 0.007 0.005

表3 簡單線性回歸分析血壓時間變化速率與CAS 的關(guān)聯(lián)Tab.3 The correlation between blood pressure time change rate and CAS was analyzed by simple linear regression

表4 多元回歸分析血壓時間變化速率與CAS 的關(guān)聯(lián)Tab.4 The association between blood pressure time change rate and CAS was analyzed by multiple regression analysis

在一定時期內(nèi)，血壓變化越快，血管壁遭受的剪切應(yīng)力越大，最初導致血管內(nèi)皮功能障礙，進而發(fā)展為動脈粥樣硬化。因此可以假設(shè)冠狀動脈病變的嚴重程度與血壓變化的速率相關(guān)，血壓變化的重點在于連續(xù)血壓記錄之間的后續(xù)變化，其對血壓讀數(shù)的連續(xù)順序更敏感，而不是標準偏差指數(shù)，僅反映血壓平均值周圍的向上和向下偏移。根據(jù)前一假設(shè)，MANCIA 等［14］提出了血壓變化的速率，它是從動態(tài)血壓監(jiān)測數(shù)據(jù)的計算機分析中得出的血壓波動速度的一種度量，更準確地反應(yīng)大部分血壓波動情況。目前的證據(jù)表明血壓變化的時間速率與靶器官損傷有關(guān)，如左心室質(zhì)量增加、腎功能受損、冠狀動脈粥樣硬化［9］。然而，血壓變化速率與內(nèi)皮功能之間的關(guān)系很少被評估。本研究探討了原發(fā)性高血壓患者BPV 的STR 和DTR 與CAS 程度的關(guān)系，多元回歸分析結(jié)果顯示夜間DTR 與CAS 獨立關(guān)聯(lián)。本研究的結(jié)果進一步支持了該指數(shù)的實用性，并且獨立于已建立的動態(tài)血壓監(jiān)測參數(shù)，證明了血壓變異的時間速率可作為老年高血壓患者的頸動脈IMT 損害標志物。

BPV 升高可能通過增加內(nèi)皮中細胞因子的表達來促進血管炎癥，導致巨噬細胞的積聚和動脈粥樣硬化斑塊的形成。激活的炎性細胞可通過各種途徑使動脈粥樣硬化斑塊變得不穩(wěn)定，最終破裂［15］。這些變化影響動脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)和組成，最終斑塊變得富含脂質(zhì)或纖維組織和鈣。在之前的一項研究［16］中，收縮期和舒張期內(nèi)的BPV 均與正常血壓和高血壓患者頸內(nèi)動脈中斑塊的存在相關(guān)。因此，本研究發(fā)現(xiàn)血壓變異的夜間TR 是亞臨床CAS 存在的最強獨立決定因素。這些發(fā)現(xiàn)與CHEN 等［17］報告夜間DBP 變異性與左頸總動脈中斑塊的數(shù)量相關(guān)結(jié)論是一致的。最近有學者提出，異常的夜間血壓變異與靶器官損害和心血管風險的增加有關(guān)［18］。本研究的結(jié)果表明，較高的夜間DTR 與CAS 的發(fā)生獨立相關(guān)。因此，夜間血壓升高可能與增加的心血管風險之間具有一定關(guān)系，建議在評估BPV 時應(yīng)考慮該指標。

總之，本研究結(jié)果表明在原發(fā)性高血壓老年患者中，24 h STR、夜間DTR 與CAS 的存在獨立相關(guān)，其中夜間DTR 與CAS 的關(guān)聯(lián)性獨立于已建立的動態(tài)血壓監(jiān)測參數(shù)。這些數(shù)據(jù)可能有助于闡明與高血壓相關(guān)的多種新的動態(tài)血壓參數(shù)的相對效用，但仍需要通過進一步的前瞻性研究來證實這種動態(tài)血壓參數(shù)對心血管預后的影響并評估其潛在可逆性的臨床重要性。