曹艷云 孫盈翡 徐徉 孔偉 徐順明

(上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院皮膚科，上海 201299)

甲真菌病是皮膚科最常見的甲部疾病，占所有甲病的50%[1，2]，一般人群甲真菌病的患病率為2%～28%[3,4]，但在糖尿病、免疫狀態(tài)低下或老年人等特定人群中患病率顯著升高。甲真菌病常規(guī)療法效果有限以及患者對(duì)系統(tǒng)用藥的擔(dān)憂，推動(dòng)著臨床尋找新的更有效的治療方法。2010年，美國食品與藥品管理局( FDA) 批準(zhǔn)長脈寬1064 nm Nd:YAG激光治療甲真菌病。但迄今為止，激光治療甲真菌病的療效仍不甚滿意。因此，我們收集門診甲真菌病患者73例,其中37例嘗試采用長脈沖1064 nm激光聯(lián)合酮康唑軟膏封包病甲治療，并與單純激光治療的36例患者進(jìn)行療效比較，觀察長脈沖1064 nm激光聯(lián)合酮康唑軟膏封包病甲治療甲真菌病的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

所有病例均為2016年1月～2018年1月就診于我院皮膚科門診的患者，具有典型臨床表現(xiàn)，經(jīng)直接鏡檢和真菌培養(yǎng)確診甲真菌病。共73例患者隨機(jī)分為兩組：聯(lián)合組使用激光聯(lián)合酮康唑軟膏封包病甲治療(37例，病甲 75個(gè))，對(duì)照組單純使用激光治療(36例，病甲87個(gè))。首次治療前先記錄患者的年齡、病變指( 趾)甲的位置、臨床類型并對(duì)病甲進(jìn)行甲真菌病臨床評(píng)分指數(shù)(scoring clinical index of onychomycosis，SCIO)評(píng)分系統(tǒng)[5]，見表1，評(píng)分≤15分。入選標(biāo)準(zhǔn):①真菌鏡檢和培養(yǎng)確診為甲真菌病；②患者簽署知情同意書，且能按時(shí)隨訪者；③近6個(gè)月內(nèi)無口服及外用抗真菌藥物史；④甲真菌病臨床評(píng)分指數(shù)(SCIO)在5～15分之間，即Ⅰ～Ⅳ度之間者。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠或哺乳期婦女；②甲床或甲溝嚴(yán)重破壞，影響甲板生長者；③伴有銀屑病、扁平苔癬、手足濕疹、各種先天性疾病等可能影響甲板愈合者；④TDO類型的甲真菌病患者；⑤不能耐受治療或不能定期隨訪者。

1.2 儀器與試劑

本研究采用1064 nmNd:YAG激光(Fotona，德國)手具，參數(shù)設(shè)置:能量密度30～45 J/cm2，脈寬35 ms，光斑直徑3～4 mm。封包的藥物為酮康唑乳膏。LRH-150生化培養(yǎng)箱(上海一恒科技有限公司)。沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(SDA)、馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(PDA)購于上?？片敿挝⑸锛夹g(shù)有限公司。

表1 SCIO評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]

1.3 甲真菌病患者的治療方法

治療前修剪病甲、盡量清理甲周污物，酒精消毒局部病甲。聯(lián)合組患者治療前先對(duì)病甲進(jìn)行酮康唑軟膏封包, 48 h后復(fù)診,用手術(shù)刀去除殘余藥物及修剪病甲。隨后使用激光1064 nm Nd∶YAG手具激光設(shè)備對(duì)病甲進(jìn)行照射, 選擇激光能量30～45 J/cm2，脈寬35 ms，光斑直徑3～4 mm。治療中保證激光光斑能均勻全覆蓋病甲，間隔2 min 再次照射，重復(fù)照射3次，1次/周，連續(xù)治療8周。對(duì)照組按照上述方法及參數(shù)直接采用激光治療。6個(gè)月后對(duì)各個(gè)患甲進(jìn)行療效評(píng)價(jià)(見圖1)。

圖1甲真菌病治療前后的比較：a.對(duì)照組治療前；b.對(duì)照組治療6個(gè)月后；c.聯(lián)合組治療前；d.聯(lián)合組治療6個(gè)月后

Fig.1Onychomycosis before and after treatment：a.control group：before treatment；b.control group： six months after treatment；c.combined group：before treatment；d.combined group： six months after treatment

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

臨床標(biāo)準(zhǔn):痊愈為全甲光滑，透明，新甲面積≥95%；顯效為新甲面積60%～95%；好轉(zhuǎn)為新甲面積20%～60%；無效為新甲面積<20%。有效率=(痊愈數(shù)+顯效數(shù)) /總例數(shù)× 100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間臨床有效率比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

該研究共入組73例患者，男性27人，女性46人，男女比例1∶1.7 。年齡范圍為24歲～58歲。共治療162個(gè)病甲，其中指甲100個(gè)，趾甲62個(gè)。分別為遠(yuǎn)端側(cè)位型(DLSO)76個(gè)、白色淺表型(SWO)45個(gè)、近端甲下型(PSO)41個(gè)。兩組間患者的年齡,性別及臨床類型差異無統(tǒng)計(jì)意義。兩組間的臨床資料詳見表2。

2.2 兩組患者治療后的臨床療效比較

73例患者(病甲162個(gè))治療8周，6個(gè)月后隨訪。兩組間的臨床療效對(duì)比見表3。聯(lián)合組的臨床有效率高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)意義(χ2=2.447，P>0.05)

2.3 兩組間不同類型甲真菌病患者的療效比較

不同類型甲真菌病的臨床療效有所差異，其中SWO的臨床總有效率(86.67%)顯著高于DLSO(62.27%)和PSO型(60.98%)，均P<0.05。不同類型甲真菌病兩組間的療效比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表4)，但聯(lián)合組PSO類型的臨床有效率明顯高于對(duì)照組。

2.4 兩組間不同 SCIO值患者的臨床療效比較

治療結(jié)束后，不同SCIO值患者在兩組間的臨床療效有所差異。SCIO<9的甲真菌病患者在兩組間的臨床有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而9≤SCIO≤15時(shí)，聯(lián)合組有效率(71.74%)高于對(duì)照組(50%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.651，P<0.05)，具體結(jié)果見表5。

表2 兩組患者的臨床資料特征

表3 兩組患者的臨床療效比較

表4 兩組間不同類型甲真菌病患者的臨床療效比較

表5 兩組間不同SCIO值患者臨床療效比較

注：*表示P<0.05

3 討 論

甲真菌病不僅是美容問題，也是嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)、社會(huì)和情感問題[7]，易導(dǎo)致局限性甲溝炎、丹毒及蜂窩組織炎，尤其在老年人及糖尿病等高危人群中[3,4,8]。紅色毛癬菌和須癬毛癬菌是最主要的致病菌。目前治療的常用手段主要包括系統(tǒng)口服和局部外用抗真菌藥物等。系統(tǒng)用藥存在潛在的肝腎毒副作用，局部外用藥物不易透過甲板，療效有限。長脈沖1064 nm激光是一種適用于廣泛人群的安全且有效的新的治療方法，它有較強(qiáng)的穿透性[9]，可以穿透甲板，作用于甲床。甲真菌細(xì)胞壁的主要成分之一黑色素對(duì)長脈沖能量有高吸收性，使甲板的溫度可達(dá)45℃左右，從而瓦解病灶內(nèi)部真菌細(xì)胞，并通過生物學(xué)反應(yīng)和光化學(xué)反應(yīng)攻擊病原體細(xì)胞，同時(shí)激活甲的修復(fù)機(jī)制[10-12]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)長脈沖1064 nm Nd:YAG激光治療甲真菌病的臨床有效率為45.0%～95.8%，差異較大[13-16]。筆者單純采用長脈沖1064 nm激光治療甲真菌病的臨床有效率為63.22%, 其中SWO類型患者的療效最佳，與既往的研究結(jié)果基本相符，證實(shí)1064 nm激光是治療甲真菌病的一種有效方法。不同研究中的臨床療效差異可能與采用的激光參數(shù)、治療時(shí)間、療程、甲真菌病的類型、治愈的標(biāo)準(zhǔn)等因素有關(guān)。

酮康唑軟膏作為一種咪唑類廣譜高效抗真菌藥物，它通過高度選擇性干擾真菌的細(xì)胞色素P450的活性，抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的生物合成，起到抑菌和殺菌作用，廣泛應(yīng)用于手足癬、體癬等皮膚淺部真菌病的治療。由于甲板結(jié)構(gòu)致密，局部外用酮康唑軟膏治療甲真菌病療效不佳。為了提高臨床有效率，我們采用激光聯(lián)合酮康唑軟膏封包病甲治療甲真菌病。與單純激光治療方法相比，激光聯(lián)合酮康唑軟膏封包病甲治療甲真菌病的總的臨床有效率高于對(duì)照組，3種臨床類型在聯(lián)合組的臨床有效率均高于對(duì)照組，尤其PSO類型的臨床有效率明顯提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)9≤SCIO≤15 時(shí)，聯(lián)合組治療甲癬的臨床有效率顯著高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。臨床上，SCIO值與病甲的臨床類型、受累長度、角化程度、患者年齡和病甲位置有關(guān)，它主要用于評(píng)估甲真菌病病情嚴(yán)重程度,預(yù)測(cè)臨床療效并指導(dǎo)治療。 SCIO值高的患者多表現(xiàn)為甲受累面積大、甲板明顯增厚,單純激光療效欠佳,激光聯(lián)合外用藥物封包病甲的臨床有效率顯著提高，這可能由于長脈沖光較強(qiáng)的穿透性[9]，可到達(dá)甲板深層，破壞真菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)酮康唑藥物在甲板淺層的吸收，兩者聯(lián)合實(shí)現(xiàn)了雙重滅菌效果。不同真菌菌株對(duì)激光的敏感性有所不同[17]，酮康唑軟膏作為一種廣譜高效抗真菌藥物，它彌補(bǔ)了菌株對(duì)激光的敏感性差異，同時(shí)，對(duì)于本身就有手足癬的患者起到治療作用，預(yù)防復(fù)發(fā)，提高患者的依從性及治愈率。故長脈沖1064nm激光治療聯(lián)合酮康唑軟膏封包病甲比單純激光治療療效更佳。治療過程中，不良反應(yīng)如局部針刺感、灼熱及疼痛等均可耐受，不需中斷治療，不影響治療的連續(xù)性。亦有報(bào)道長脈沖激光與局部抗真菌藥物如水楊酸軟膏[18]、阿莫羅芬搽劑[19]及尿素封包[20]聯(lián)合治療等均取得較好臨床療效。長脈沖1064 nm激光與局部抗真菌藥物聯(lián)合使用不僅提高整體療效，而且縮短治愈時(shí)間[21]。

綜上所述，對(duì)于9≤SCIO≤15的甲真菌病患者，長脈沖1064 nm激光聯(lián)合酮康唑軟膏封包病甲治療甲真菌病的臨床療效顯著高于單純激光治療。