林江南 曹志堅 王曉航 許茂盛

腦梗死是嚴重危害中老年生命健康的常見病[1]，?？蓪е露喾N并發(fā)癥[2]，其中腦梗死后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦梗死患者在腦梗死發(fā)生后出現(xiàn)的一種心理障礙疾病[3]。PSD不僅對腦梗死患者神經功能康復產生負面影響，而且是導致腦梗死患者生活質量降低及病死率增加的一個危險因素[4]。大量研究表明杏仁核結構或功能異常與抑郁癥存在一定的相關性[5]。因此，本研究利用功能性磁共振成像技術（functional magnetic resonance imaging,fMRI），研究與分析PSD患者靜息態(tài)下杏仁核以及其各亞區(qū)與其他腦區(qū)功能連接的改變，以期為PSD的早期診斷及臨床治療提供幫助，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2013年9月至2016年12月我院神經內科門診和醫(yī)學影像科門診的首次發(fā)作腦梗死患者37例。采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）將患者分為PSD組（HAMD≥7分）及對照組（腦梗死后無抑郁，HAMD＜7分）。PSD組18例，其中男9例，女9例，年齡65（53,76）歲；對照組19例，其中男11例，女8例，年齡67（55,78）歲。納入標準：首次發(fā)病，且符合第四屆全國腦血管病學術會議制定的腦梗死診斷標準；右利手者；發(fā)病2周內；能配合進行頭顱MRI和量表測定。排除標準：簡易精神狀態(tài)檢查≤24分；存在認知功能障礙、精神障礙者；有MRI檢查禁忌證者（例如安裝心臟起搏器等）。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 采用3.0T超導型磁共振成像儀（德國西門子Magnetom Verio）。掃描序列包括常規(guī)橫斷位T1WI、T2WI掃描，高分辨率結構 MRI成像（3D-T1WI）。掃描參數為：176個矢狀位層面，重復時間1 900ms，回波時間 2.45ms，反轉時間900ms，層厚 1.0mm，成像野256mm×256mm，翻轉角7°，矩陣 256×256。靜息態(tài) fMRI成像（Gradient-echo EPI序列）掃描參數為：33個矢狀位層面，重復時間2 000ms，回波時間30ms，層厚4.0 mm，成像野 256mm×256mm，翻轉角 90°，矩陣 64×64。

1.2.2 臨床量表評分 均由2名有經驗的神經內科醫(yī)師進行體格檢查，完成美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）及改良的Rankin量表（The Modified Rankin Scale，mRS）評分。

1.2.3 常規(guī)磁共振數據預處理 使用統(tǒng)計參數圖進行數據預處理。預處理具體步驟：（1）頭動校正；（2）T1結構像數據分隔，分成灰質、白質、腦脊液；（3）將功能像數據配準到相應的結構像上；（4）將功能像數據配準到MNI標準空間；（5）頭動異常檢測：基于偽影探測工具的異常頭動識別；（6）以8mm-FWHM進行空間平滑；（7）濾波。1.2.4 靜息態(tài)功能連接數據處理 靜息態(tài)功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C值）是指2個不同腦區(qū)間時間序列的相關性，用來描述不同腦區(qū)之間的關系，可以從腦區(qū)間的協(xié)同關系了解腦功能。依據德國Julich研究中心的Amunts等[6]細胞構筑劃分法選取兩側杏仁核整體及兩側杏仁核的3個亞區(qū)模塊作為種子點：即兩側基底外側核、兩側中央內側核和兩側淺表核。第一階段提取杏仁核整體及3個亞區(qū)模塊時間序列的平均值，然后與大腦其余的體素進行Pearson相關系數分析，并對相關系數經過FisherZ值轉換，得到每個被試者的Z值圖，以便進行第二階段的相關性分析。提取每個種子點對應腦區(qū)所包含體素的時間序列平均值，通過計算每對腦區(qū)間時間序列的Pearson相關系數（r值），應用Fisherr-to-Z變換r值為Z值，經Family Wise Error校正（P＜0.05）獲得有意義的功能連接。對于在設定閾值內無統(tǒng)計學差異腦區(qū)的種子點在結果中不予顯示及標注。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS21.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以中位數及四分位數表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。各臨床資料與HAMD評分之間相關性分析采用Spearman檢驗。采用兩樣本t檢驗比較差異腦區(qū)的相關系數Z轉化之后的值，對其與HAMD評分進行多元回歸分析，并將性別、年齡作為協(xié)變量，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及NIHSS、mRS評分結果比較見表1。

表1 兩組患者一般資料及NIHSS、mRS評分結果比較

由表1可見，兩組患者性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。PSD組NIHSS及mRS評分顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.2 臨床資料與HAMD評分相關性分析 所有入組患者HAMD評分與NIHSS評分、mRS評分均呈正相關（r=0.692、0.746，均P＜0.05）。HAMD 評分與年齡無相關性（r=-0.024，P＞0.05）。

2.3 兩組患者差異種子點FC值及HAMD評分相關性分析 見表2。

表2 兩組患者差異種子點FC值及HAMD評分相關性分析

由表2可見，與對照組相比，PSD組患者功能連接增強腦區(qū)為左側中央內側核-右側額中回。其它觀測部位均發(fā)生功能連接減低。PSD組左側中央內側核與右側島葉和前額葉，右側基底外側核與左側楔前葉、左側額上回，右側淺表核與補充運動區(qū)，左側杏仁核與下丘腦，右側杏仁核與雙側楔前葉的功能連接與HAMD評分呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義（r=-0.674～-0.444，均P＜0.05）。PSD組患者左側中央內側核與右側額中回的功能連接與HAMD評分呈正相關，差異有統(tǒng)計學意義（r=0.546，P＜0.05）。

2.4 兩組患者對比后靜息態(tài)腦功能磁共振成像顯示的腦功能連接異常差異腦區(qū)圖 PSD組中18例患者與對照組中19例患者分別以兩側杏仁核整體及兩側杏仁核的3個亞區(qū)作為種子點對比后，僅有左側中央內側核、右側基底外側核、右側淺表核、左側杏仁核及右側杏仁核為種子點時存在腦功能連接異常的差異腦區(qū)，見圖1。

由圖1可見，PSD組18例患者疊加后的不同腦功能連接異常的差異腦區(qū)，白色不規(guī)則區(qū)域代表功能減低的腦區(qū)。

3 討論

目前PSD的發(fā)生機制傾向于認為這是一種生物-心理-社會醫(yī)學的多種模式的復雜疾病[7]，PSD的發(fā)生與腦梗死后神經功能缺損程度有關，PSD不僅僅是對神經及軀體功能缺損表現(xiàn)出的一種簡單的情緒創(chuàng)傷反應，同時神經、軀體功能缺損可加重抑郁程度，而抑郁一旦發(fā)生也將延緩神經及軀體功能的恢復[8]。本研究發(fā)現(xiàn)PSD的發(fā)生同腦梗死后急性期的神經功能缺損程度的NIHSS評分及功能殘疾程度mRS評分明顯相關，PSD更容易發(fā)生于NIHSS評分較低及mRS較高的患者。這些患者所需要承受的心理及精神壓力更大，更易導致PSD的發(fā)生。

圖1 兩組患者對比后靜息態(tài)腦功能磁共振成像顯示的腦功能連接異常差異腦區(qū)（a：左側中央內側核-右側島葉；b：左側中央內側核-右側前額葉；c：右側基底外側核-左側楔前葉；d：右側淺表核-左側額上回；e：右側淺表核-補充運動區(qū)；f：左側杏仁核-下丘腦；g：右側杏仁核-雙側楔前葉）。

本研究發(fā)現(xiàn)，PSD組較對照組左側杏仁核到下丘腦功能連接減低。目前已有研究證實杏仁核結構或功能的異常是導致抑郁癥患者喪失快感和情緒淡漠的神經基礎[5]，而杏仁核與下丘腦間存在著雙向直接纖維投射。下丘腦－垂體－腎上腺軸是參與情緒調節(jié)的重要通路，杏仁核與下丘腦間的功能連接減低，在一定程度上引起下丘腦－垂體－腎上腺軸的異常，引發(fā)人體應激激素的分泌減少，導致負面情緒的產生及負性記憶的固化，這一過程也間接誘導了腦梗死患者抑郁癥狀的產生。

杏仁核內部核團與其他腦區(qū)的連接改變與抑郁癥的發(fā)生有緊密關系。本研究發(fā)現(xiàn)PSD組患者右側基底外側核與左側楔前葉的功能連接減弱。杏仁核的基底外側核是感覺信息與行為輸出的情感意義之間聯(lián)合學習的關鍵部位，在人類情緒記憶的鞏固中具有關鍵性作用。楔前葉具有提取記憶及評價外界情感刺激的作用[9]，PSD患者杏仁核的右側基底外側核與楔前葉的連接減弱，導致記憶環(huán)路及情感反饋環(huán)路的功能也被削弱。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)PSD組的杏仁核的左側中央內側核與右側島葉及前額葉功能連接明顯減低。中央內側核被認為是與傳出相關的腦區(qū)，其過程是信號自中央內側核傳入腦干，人體選擇性地表達并作出相對應的情感反應，而島葉前部具有部分語言功能，負責接收來自杏仁核及丘腦內側核的投射纖維，同時也有纖維向杏仁核投射[10]；此外，島葉還與海馬旁回、腦溝共同構成了邊緣系統(tǒng)，是精神活動及思維記憶的高級中樞，有研究顯示抑郁癥患者右側島葉的功能顯著下降[11]。PSD患者杏仁核中央內側核與島葉環(huán)路的功能連接減弱，與其出現(xiàn)語言功能減退、反應遲緩的表現(xiàn)存在一定相關性。此外，由于杏仁核內的左側中央內側核與前額葉皮層連接明顯減弱，前額葉皮層與杏仁核之間的環(huán)路受損，進而導致了情感回落的異常、情緒控制能力的減弱、認知能力的下降，與抑郁癥的發(fā)生有密切聯(lián)系。額中回在抑郁癥中可以表現(xiàn)為功能激活增強[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，在以左側中央內側核作為種子點時，PSD組的右側額中回與左側中央內側核的功能連接增強，這種增強可能參與了抑郁情緒的調節(jié)。PSD患者杏仁核內部核團與其他腦區(qū)功能連接發(fā)生了改變，這種改變主要是與情緒及評價外界情感刺激相關的楔前葉、參與精神活動及思維記憶的島葉以及與情感和情緒控制存在聯(lián)系的前額葉出現(xiàn)功能連接的減弱，而與右側額中回的連接增強相關。

同時在本研究中還發(fā)現(xiàn)PSD患者的右側淺表核與補充運動區(qū)的功能減低。補充運動區(qū)以及中央旁小葉、中央前回等都屬于皮質運動區(qū)，部分腦梗死患者在發(fā)病后都出現(xiàn)了軀體運動障礙，可能與皮質運動區(qū)的受損有關。對于淺表核是否參與了抑郁的發(fā)生尚有待進一步研究，但PSD患者的淺表核與補充運動區(qū)的功能減低可能與PSD患者在皮質運動區(qū)等腦區(qū)的異常自發(fā)神經活動異常有關，提示淺表核可能參與了軀體運動。

綜上所述，PSD患者的杏仁核及其亞區(qū)與全腦的功能連接分析均較對照組有顯著意義，這意味著，比較杏仁核及其亞區(qū)到各腦區(qū)功能連接，將差異顯著的腦區(qū)作為生物標記，或許可用于指導臨床上對PSD的早期識別與診斷，同時對杏仁核及其亞區(qū)進行精準定位電極治療或許也將作為PSD治療性干預的新靶點。由于PSD患者樣本量有限，且沒有設置單純抑郁組作為對照組進行研究分析，可能影響結果的穩(wěn)定性，故在今后的研究中，加強對于患者的隨訪研究，將同一患者治療前后的功能磁共振數據進行對比分析，使研究更有深度，將更有利于客觀地探討PSD的發(fā)病機制。