張秋月， 翟文生， 劉翠華， 張霞， 楊濛， 張建， 郭慶寅， 宋純東

小兒腎病綜合征是兒童常見腎小球疾病之一，分為原發(fā)、繼發(fā)和先天性3種類型，其中以原發(fā)性腎病綜合征為主，約占兒童腎病綜合征總數(shù)的90%[1]，且我國兒童原發(fā)腎病綜合征有77.6%～91%對激素初始治療敏感，但有80%～90%的患兒易出現(xiàn)復發(fā)，其中25%～43%為頻復發(fā)或激素依賴[2]?，F(xiàn)將對激素其中激素耐藥型、激素依賴型及頻繁復發(fā)型的原發(fā)性腎病綜合征統(tǒng)稱為難治性腎病，難治性腎病約占原發(fā)性腎病綜合征的30%～50%，預后較差，少數(shù)可發(fā)展到腎功能衰竭。西醫(yī)對兒童難治性腎病綜合征的治療主要以激素聯(lián)合免疫抑制劑治療[3]，其中免疫抑制劑多選用他克莫司、環(huán)磷酰胺等，近年又有研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗治療該病療效明顯[4]，這些藥物雖有一定療效，但副作用較大，易引起代謝紊亂、機體免疫力降低等癥狀。因此，進一步尋找最佳治療方案及減少激素及相關(guān)免疫抑制劑的副作用，是現(xiàn)代研究的重點。我們采用益氣化瘀清熱方聯(lián)合西藥治療該病取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年7月至2014年7月河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院和鄭州市兒童醫(yī)院收治門診和住院的難治性腎病綜合征患兒60例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各30例。對照組中男23例，女7例；年齡2～16歲，平均(6.68±2.00)歲；病程6個月至4年，平均(1.47±1.29)年；激素敏感頻繁復發(fā)型21例，激素依賴型7例，激素抵抗型2例。觀察組中男22例，女8例；年齡2～17歲，平均(8.40±3.64)歲；病程6個月至5年，平均(2.34±2.00)年；激素敏感頻繁復發(fā)型22例，激素依賴型5例，激素抵抗型3例。兩組患兒在性別、年齡、病程及臨床分類方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照中華醫(yī)學會兒科學會腎臟學組于2016年制定的兒童激素敏感、復發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南[5]，制定以下難治性腎病綜合征診斷標準。(1)激素敏感頻繁復發(fā)型：以潑尼松足量[2 mg/(kg·d)或60 mg/(m2·d)]治療≤4周尿蛋白轉(zhuǎn)陰，病程中半年內(nèi)復發(fā)≥2次，或者1年內(nèi)復發(fā)≥4次。(2)激素耐藥型：予足量潑尼松治療>4周尿蛋白仍陽性者。(3)激素依賴型：對激素敏感，但連續(xù)兩次減量或停藥2周內(nèi)復發(fā)者。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照本院特色病種診療規(guī)范進行辨證分型，屬氣陰兩虛兼血瘀證，主證：面色無華；疲乏無力；易感冒；多汗。次證：手足心熱；面色晦暗；口干咽燥；舌質(zhì)紫黯或舌淡有齒痕；苔少；脈細數(shù)或細澀。

1.3 納入標準 (1)符合難治性腎病綜合征的診斷標準且中醫(yī)辨證符合氣陰兩虛兼血瘀者；(2)年齡≤18歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標準 (1)經(jīng)檢查證實由過敏性紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙型肝炎相關(guān)性腎炎、糖尿病腎病等繼發(fā)性因素所致；(2)血肌酐>177 μmo1/L；(3)合并有尿路感染、心、腦、肝及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病和精神疾病者。

1.5 剔除、脫落及終止實驗標準 (1)患兒病歷資料記錄不完整或?qū)嶒炇覚z查缺失者；(2)受試過程中出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥；(3)受試者隨訪期間各種原因失訪；(4)違反研究方案。

1.6 治療方法 對照組：常規(guī)予抗感染、抗凝、利尿等對癥治療，應用足量強的松(2 mg/kg)誘導緩解。若治療4周內(nèi)尿蛋白未轉(zhuǎn)陰，可繼服至轉(zhuǎn)陰后2周，一般用藥8周，最長不超過12周，后規(guī)律減藥。激素總療程為36周。在應用激素治療12周病情未緩解或部分緩解、激素依賴或常復發(fā)者，加用10 mg/(kg·d)環(huán)磷酰胺注射液加入生理鹽水100 mL靜脈滴注，每月1次，累計總劑量不超過200 mg/kg。針對腎病頻繁復發(fā)者或應用激素治療12周病情未緩解或部分緩解、激素依賴者，加用8～12 mg/(kg·d)環(huán)磷酰胺注射液加入生理鹽水100 mL靜脈滴注，每月1次，累計總劑量不超過168 mg/kg。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用益氣化瘀清熱方加減(黃芪30 g，黨參、蒲公英各15 g，黃芩10 g，丹參20 g，水蛭3 g),水煎至200 mL，早晚各1次，飯后溫服。4周為1個療程，共9個療程。

1.7 觀察指標 (1)臨床療效及復發(fā)率；(2)療效指標：24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白、血總膽固醇、活化部分凝血酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原；(3)安全性指標：一般體檢項目，包括不良反應的癥狀及體征；血常規(guī)；肝功能及腎功能檢查。

1.8 療效判定標準 參照中華醫(yī)學會兒科學會腎臟學組于2016年制定的兒童激素敏感、復發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南。(1)臨床治愈：完全緩解，停止治療>3年無復發(fā)；(2)完全緩解：血生化及尿檢查完全正常；(3)部分緩解：晨尿蛋白陽性(≤++)和(或)水腫消失、血清白蛋白>25 g/L；(4)未緩解：晨尿蛋白≥+++。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

注：與對照組比較，Z=-2.094，P<0.05。

表1結(jié)果表明，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組復發(fā)情況比較 治療后觀察組復發(fā)率為36.7%(11/30)，顯著低于對照組70.0%(21/30)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.696，P<0.05)。

2.3 兩組治療前后療效指標比較 見表2。

表2 兩組治療前后療效指標比較

注：與治療前比較，at=-3.017，-6.654，-6.653，-6.585，-6.653，-6.623，-2.944，-6.248，8.763，-5.567，-5.419，9.500，P<0.05；與對照組比較，bt=3.248，4.844，-5.445，-2.744，-2.587，-4.026，P<0.05。

表2結(jié)果表明，觀察組治療后血白蛋白、活化部分凝血酶時間、凝血酶原時間高于治療前，24 h蛋白定量、總膽固醇、纖維蛋白原低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且觀察組在改善以上指標方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 兩組安全性指標比較 見表3。

表3 兩組安全性指標比較(n)

表3可見，兩組患兒治療前后在血常規(guī)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮和血肌酐方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，并未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。

3 討論

難治性腎病作為原發(fā)性腎病綜合征的一種，其發(fā)病可能與分子遺傳、免疫及炎癥介質(zhì)方面有關(guān)，其難治的原因多為感染、血栓及栓塞并發(fā)癥、脂質(zhì)代謝紊亂[6]、激素和細胞毒藥物等免疫抑制劑的長期應用或應用不規(guī)范、病理類型不同、繼發(fā)性甲狀腺功能減退等。本研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可明顯改善難治性腎病氣陰兩虛夾血瘀證的臨床癥狀，且能降低該病的復發(fā)率，明顯優(yōu)于單純應用西藥治療的效果。

難治性腎病綜合征多表現(xiàn)為水腫、大量蛋白尿，故該病歸屬于傳統(tǒng)醫(yī)學中“水腫”“尿濁”“虛損”等范疇，該病病程長，病因病機復雜，遷延難愈。臨床中我們認為該病虛實夾雜，以虛為本，以實為標。其本為臟腑功能失調(diào)，導致氣血陰陽虛衰，其標為熱瘀夾雜。該病病程長，且應用大量類似溫陽藥的激素治療，易耗氣傷陰，出現(xiàn)氣陰兩虛之癥；當正氣虛損則無力推動血行，引起血瘀；且正氣虛損，易受外邪侵襲，外邪入里化熱，瘀熱互結(jié)，進而水液代謝紊亂，導致病程纏綿難愈?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)難治性腎病難治普遍存在高凝血癥，乏力，且多有反復感染。故該病“虛”是根本病因，“瘀”是其主要病因，而“熱”是其加重因素。臨床辨證施治應虛實并重；防治并舉；同時把活血化瘀法貫穿疾病始終[7]。故臨床應用黃芪、黨參、丹參、水蛭、黃芩、蒲公英組成益氣化瘀清熱方治療小兒難治性腎病，經(jīng)過20余年的臨床觀察，效果較好。該方君以“治內(nèi)傷氣虛之圣藥”性甘、味微溫的黃芪，入脾、肺經(jīng)，補氣固表，利水退腫；臣以味甘性平的黨參，入脾、肺經(jīng)，益氣生津，助黃芪補益正氣；佐以味苦、微辛、性微寒的丹參，入心、心包、肝經(jīng)，活血祛瘀，涼血養(yǎng)血；水蛭性平，味咸、苦，入肝、膀胱經(jīng)，破血逐瘀，通經(jīng)消瘕，與丹參共奏活血祛瘀之功；黃芩味苦，性寒，入心、肺、膽、大腸、小腸經(jīng)，清熱燥濕、瀉火解毒，聯(lián)合性苦、味甘寒的蒲公英，加強本方清熱解毒之力。以上諸藥相伍，益氣為主，化瘀與清熱并用，扶正與祛邪兼顧，使正復邪去，諸癥緩解。

自擬益氣化瘀清熱方現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中可能藥效成分主要包括皂苷、多糖和黃酮類成分，可減少尿蛋白，改善腎纖維化，抑制系膜增生，進而保護腎臟，并可發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫功能，改善腎病綜合征臨床癥狀[8-9]；黨參可提高免疫力，調(diào)節(jié)血壓，并對呼吸系統(tǒng)有抗菌抗炎作用[10]；丹參能擴張血管，改善微循環(huán)及高血脂狀態(tài)，降低蛋白尿，增強西藥治療效果[11-13]；水蛭降低血脂，促進血液循環(huán)、抗凝保護腎功能，延緩間質(zhì)纖維化作用，現(xiàn)已廣泛應用于腎病治療[14]；黃芩能抗菌、抗病毒、發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[15]；蒲公英可發(fā)揮抗菌、抗炎作用，增強和調(diào)節(jié)機體免疫功能，并能改善血液高凝及高脂血癥的狀態(tài)，且有利尿作用[16]。以上諸藥合用可增強患兒免疫力，改善體內(nèi)高凝及高蛋白血癥的情況，減輕西藥帶來的副作用，減緩病程進展。

本研究通過研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于對照組，復發(fā)率低于對照組，且觀察組尿蛋白定量和總膽固醇下降程度、血清白蛋白升高程度及凝血改善情況均優(yōu)于對照組，兩組患兒治療前后在血常規(guī)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮和血肌酐方面比較無統(tǒng)計學意義，并未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應，可見該方在治療難治性腎病無明顯副作用，安全有效。因此，臨床中益氣化瘀清熱方聯(lián)合西藥治療兒童難治性腎病綜合征比單純應用西藥治療有顯著的臨床療效，故在臨床中，應注重在西藥治療的基礎(chǔ)上，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，準確辨證，合理選方用藥，更好的改善患兒臨床癥狀，減輕痛苦。